COVID и гены древних гоминид

Нынешняя пандемия унесла жизни уже более полумиллиона человек. Известно, что болезнь, вызванная вирусом SARS-CoV-2, может протекать очень по-разному — от полного отсутствия симптомов до тяжелейших осложнений с летальным исходом. Быстро стало ясно, что в группе риска находятся пожилые люди и те, кто страдает от лёгочных заболеваний, но очевидно, что перечень факторов, влияющих на ход болезни, этим не исчерпывается.

Специалисты разных стран ищут такие факторы, и неожиданно к медицинским специалистам присоединились палеогенетики.

Авторы новой статьи — шведские учёные, генетик Хуго Зеберг и Сванте Паабо, выдающийся палеогенетик. Статья, правда, ещё не прошла рецензирования и размещена пока на сервере препринтов biorxiv.org.

Как только стала очевидной серьёзность новой эпидемии, генетики взялись за поиск наследственных факторов, связанных с риском осложнений. Сначала учёным удалось выделить два региона в человеческом геноме, ассоциированных с тяжёлой формой COVID-19. Один из участков включал 6 генов на хромосоме 3. Другой находился на хромосоме 9 и содержал ген, кодирующий группу крови системы ABO. Впрочем, в более позднем исследовании роль второго участка не подтвердилась, так что осталась лишь ассоциация с областью на хромосоме 3.

Любопытно, что генeтические варианты в этом участке ДНК, ассоциированные с осложнениями COVID-19, сильно сцеплены друг с другом. Это значит, что если у человека обнаружился главный «рисковый» вариант (вставка аденина в SNP rs11385942), то с высокой вероятностью найдутся и остальные. Этот набор сцепленных между собой вариантов, связанных с риском осложнений короновирусной инфекции (гаплотип), охватывает участок ДНК длиной около 50 тыс. пар нуклеотидов. Существование гаплотипа такой длины может объясняться несколькими причинами. Либо данный набор аллелей поддерживается естественным отбором. Либо в этом участке редко происходит рекомбинация — перетасовывание фрагментов ДНК, происходящее при половом размножении. Либо третья версия: гаплотип достался современным людям в результате скрещивания с неандертальцами или денисовцами. Поскольку это произошло относительно недавно (40—60 тыс. лет назад), рекомбинация ещё не успела «смешать генетические карты».

О положительном отборе говорить сложно. Сейчас мы видим обратную ситуацию: данный гаплотип в 1,7 раз увеличивает риск развития дыхательной недостаточности при COVID-19 (во всяком случае, в Италии и Испании пациенты с осложнениями коронавинусной инфекции в 1,7 раз чаще имели «рисковые» аллели). Рекомбинация в этой части 3-й хромосомы происходит с обычной скоростью. Остаётся вариант наследования от архаических гоминин.

Поняв это, Хуго Зеберг решил проверить, не встречается ли «рисковый» гаплотип в известных геномах неандертальцев. И точно, та самая вставка rs11385942 нашлась у неандертальца из Виндии (Хорватия) возрастом 50 тыс. лет. Из 14 других генетических вариантов, сцепленных с главным (rs11385942) у хорватского неандертальца нашлись 12, причем в гомозиготном виде. А что у других древних гоминин? У неандертальцев из Денисовой и Чагырской пещер (120 тыс. лет и 50 тыс. лет) нашлись 4 варианта из «рискового» гаплотипа (правда, не включая главный rs11385942), но ни один не присутствовал у денисовца. Выходит, что «рисковый» гаплотип больше всего роднит нас с неандертальской женщиной из Виндии.

В популярной статье в New York Times Хуго Зеберг рассказывает, что, получив такой удивительный результат, он тут же связался со Сванте Паабо, а наследующий день прилетел к тому в гости: Паабо как раз проводил отпуск в коттеджике в некой шведской деревне. Учёные работали день и ночь. «Это самый безумный отпуск, который у меня когда-либо был в этом коттедже», — сказал доктор Паабо. Ладно, господин Паабо, не рассказывайте, мы ведь читали вашу книгу!

Резонный вопрос: мог ли «рисковый» гаплотип достаться и неандертальцам, и современным людям от общего предка, жившего около 550 тыс. лет назад. Исследователи промоделировали эту ситуацию… и отклонили её. За множество поколений рекомбинация разбивает любой унаследованный участок ДНК на всё меньшие и меньшие сегменты. При средней длительности поколения в 29 лет, за 550 тыс. лет гаплотип протяжённостью в 50 кб едва ли сохранился бы.

Далее Зеберг и Паабо проанализировали 5000 геномов из базы данных проекта «1000 геномов» и убедились, что все наборы «рисковых» вариантов, распространенные в Евразии, группируются с неандертальскими гаплотипами, и ближе всего к индивиду из Виндии. Видимо, именно эта неандерталка наиболее родственна тем древним гомининам, которые передали свои ДНК современному человеку.

А в каких современных популяциях «рисковые» варианты встречаются чаще? Оказалось, что они практически отсутствуют в Африке. Это вполне согласуется с тем, что метисация сапиенсов и неандертальцев происходила за пределами Чёрного континента (правда, Джон Хокс в своем обзоре по тому же поводу утверждает обратное: по его словам, из базы данных проекта «1000 геномов» следует, что частота вставки rs11385942 у африканцев достигает 5%). Неандертальский гаплотип наиболее распространён на Юге Азии (частота 30%), с максимумом в Бангладеше, где у 63% популяции есть хотя бы один неандертальский вариант rs11385942, а 13% по нему — гомозиготны. В Европе частота 8%, у американцев смешанного происхождения — 4%, а на востоке Азии ещё ниже.

Авторы пока не могут сказать, каким образом «рисковый гаплотип» влияет на течение болезни и специфичен ли такой эффект для коронавируса или осложнения могут возникать и при других инфекциях. Непонятно и почему «рисковый гаплотип» так распространился именно на Юге Азии. «Это вопрос на 10 тыс. долларов», — иронизирует Хуго Зеберг в статье в «Нью-Йорк Таймс». Возможно, спекулируют авторы, эти генетические варианты были когда-то полезны для иммунитета южноазиатских популяций, может быть, даже для защиты от каких-то вирусов. И тот иммунный ответ, который работал против древних патогенов, в конечном итоге стал чрезмерно реагировать на новый вирус. Это, конечно, чистая спекуляция, что понимают и сами авторы публикации. Но в нынешней ситуации, заканчивают они статью, неандертальское наследие привело к трагическим последствиям.

Возникает, конечно, вопрос: почему в Бангладеше, где частота «рискового» гаплотипа максимальна, смертность от COVID-19 ниже, чем например в России (если верить статистике)? Почему в Штатах афроамериканцы чаще умирают от вируса, хотя у них вставка rs11385942 практически не встречается? Возможно, дело в том, что исследование, давшее ассоциацию участка хромосомы 3 с осложнениями, основано на статистике только из Италии и Испании. Не исключено, что те же аллели на другом генетическом фоне популяции на Юге Азии не усиливают чувствительность к COVID-19 из-за наличия аллелей-модификаторов в совершенно других генах, которые ещё предстоит идентифицировать.

Благодарю Константина Лескова, PhD, за консультацию.