Наша иммунная система не знает о присутствии в нашем организме мозга благодаря ему – В июне в России стартовало Десятилетие наук и технологий. Не остался в стороне от этого начинания и наш портал. Совместно с порталами Indicator.Ru и «Живая история науки» мы начинаем проект «История нейронаук в биографиях». В нем мы расскажем о жизни и открытиях 111 нейроученых — от Рене Декарта до лауреатов Нобелевской премии по физиологии или медицине XXI века, отличившихся в области исследований мозга и нервной системы. Наш второй выпуск посвящен первой женщине-академику в СССР, человеку, который открыл гемато-энцефалический барьер.
Лина Штерн
Наша иммунная система не знает о присутствии в нашем организме мозга благодаря ему – гематоэнцефалическому барьеру (ГЭБ), концепция которого сформировалась чуть более 100 лет назад. За это миру стоит быть благодарным женщине номер один – первому как профессору в Женевском университете, так и академику в Советском Союзе женского пола. Лина Соломоновна Штерн пережила многое: сексизм и притеснение прав женщин на родине, жестокую конкуренцию в швейцарской лаборатории и предательство со стороны советской власти. Тем не менее это не помешало ей не просто выжить, но и прожить 90 лет, выпустить более 250 научных статей и даже на закате своих дней сделать несколько открытий в области биологических эффектов радиации. Однако, в мировую историю она вписала себя именно созданием теории о защитном барьере между мозгом и кровяным руслом.
Будущая первая советская леди в науке родилась в Слободке Ковенской губернии Российской Империи 26 июля 1878 года и была первенцем в большой и зажиточной еврейской семье, которая обросла еще шестью детьми в последующие несколько лет. Первые годы она жила в доме своего деда, который был местным раввином, а в 1886 все семейство перебралось в Курляндское герцогство (нынешняя Латвия).
С самоопределением и выбором профессии у способного ребенка проблем не было: состоятельный отец семейства мог позволить себе отучить чад там, где они хотели. При этом он полностью разделял стремление дочери к наукам о человеке, поскольку видел в ней потенциал. Дети говорили на немецком языке и обучались в немецкой гимназии. Но Лина в совершенстве овладела еще несколькими европейскими языками, включая английский и французский.
Она с самой юности была увлечена высокими идеалами, которые представали в литературных произведениях, обожала смелых и решительных героев Ивана Тургенева, тех, которые готовы были пожертвовать собой ради всеобщего блага, побороться за честь и достоинство, проявить милосердие и помочь ближнему без корысти. Отсюда взялась и ее мечта стать земским доктором и оказывать помощь нуждающимся.
Тем не менее на медицинский факультет Московского университета Лина Штерн поступить не смогла. Не потому что не хватило знаний – ее бы взяли с удовольствием, да вот нравы тогда были не те, брали только юношей. Для девушек тоже существовали свои институты, однако, еврейской барышне и туда путь был закрыт. Поэтому она поступила просто – уехала в 1900 году в Швейцарию, где без особого труда поступила на медицинский факультет Университета Женевы. А остановилась она в квартире у выдающегося революционного деятеля Георгия Плеханова, чьи окна выходили прямо на фасад главного здания учебного заведения. Его жена организовала там пансион для «своих».
В Женевском университете на медицинском факультете Лина быстро стала «звездой»: пытливый ум, любознательность и отличная память делали свое дело. Первая научная статья не заставила себя долго ждать и была посвящена физиологии почек. Интересно, что эту работу Лина, будучи студенткой третьего курса, провела под руководством выдающегося исследователя, профессора Жана-Луи Прево, который занимал пост заведующего кафедрой физиологии. Несмотря на свой высокий ранг он самостоятельно проводил эксперименты, даже самые «черные», за что его обожали студенты. Ну и, конечно, лектором ярким и красноречивым.
Тогда же девушка начала увлекаться физиологической химией, которая сейчас называется биохимией, а также с его легкой руки выбрала тему для диссертации – о функции мочеточников. И, конечно, блестяще ее защитила. Но, увы, мечтать о научной карьере в Швейцарии не могла, поскольку наука считалась исключительно мужской работой. Поэтому она приняла твердое решение не отступать от своей мечты, вернулась в Москву, повторно сдала экзамены в Московском университете, получила российский диплом и даже успела подобрать место работы – земским врачом, разумеется.
Но погрузиться в клиническую практику ей так и не довелось. Уже готовясь заступить на пост, она получила письмо от своего бывшего научного руководителя с необычайно привлекательным предложением – занять место ассистента на кафедре физиологии человека. Жан-Луи Прево, ставший ее близким наставником, давший опыт и чрезвычайно широкую свободу действий, по сути открывал ей окно в новый мир и совершал тот шаг, который в Европе не делал еще никто. Это случилось в 1904 году, а уже через два года она выросла до приват-доцента. Феноменальное событие для всего патриархального научного сообщества.
Новоиспеченный ассистент приступила к закрытию белых пятен в науке, что она очень любила, и занялась клеточным дыханием – темой, которая только набирала обороты интереса в научной среде. За этим последовали десятки статей, написанных совместно с Федерико Баттелли, который стал преемником Прево после его смерти. Доктор Штерн анализировала жидкости в тканях различных клеток, обращая особое внимание на нейроны, работала с катализаторами и подступала к одному из главных открытий в ее жизни.
В 1917 году Штерн наградили почетным профессорским званием, а через год появилась ее статья о наличии в тканях животных биологически активных веществ – молекул, которые могут оказывать как сосудорасширяющее или сосудосужающее действие, так и множество других метаболических эффектов. Когда в Женевском университете открылась новая кафедра физиологической химии, ее предложили возглавить Лине Соломоновне. И она активно приступила к изучению центральной нервной системы.
Мозгом исследовательница тоже заинтересовалась не случайно. Она еще со студенчества водила дружбу с выходцем из дворянской семьи и талантливым неврологом Константином Монаковым, который возглавлял кафедру неврологии в Цюрихском университете и руководил научно-исследовательским институтом. Они активно переписывались и делились мыслями по поводу тех или иных феноменов, которые можно было встретить в живом мозге.
О том, что между кровью и непосредственно мозговой тканью есть что-то, что мешает веществам, в том числе биологически активным, так просто из кровеносного русла проникать в мозг, задумались еще в конце 19 века – небезызвестный Пауль Эрлих проводил опыты с крысами и увидел, что краситель, введенный в вену, окрашивал все ткани, кроме мозга. Однако, вывод о том, что просто мозг не имеет сродства к венам, поэтому и не проник в орган, оказался в корне неверным.
Позже немецкий невролог Макс Генрих Левандовски показал, что берлинская лазурь не переходит из крови в мозг, и сформулировал первое представление о гематоэнцефалическом барьере (Blut-Hirnschranke или, в переводе с немецкого, «перегородка между кровью и мозгом»). Кроме того, он продемонстрировал на различных видах животных, что токсины были гораздо более эффективны, причем, в меньших дозах, если они вводились прямо в мозге, а не в полость брюшины – нейротоксическая кома развивалась почти мгновенно Тем не менее внимательное чтение оригинальной статьи исследователя показывает, что термин «Blut-Hirnschranke» все-таки на самом деле не использовался, хотя Левандовски весьма ясно сформулировал мысль о том, что церебральные капилляры обладают специфическими ограничивающими свойствами по отношению к некоторым соединениям.
Его выводы дополнили эксперименты немецкого хирурга и исследователя Эдвина Гольдмана с трипановым синим, которые очень четко продемонстрировали существование этой перегородки. После его внутривенной инъекции мозг оставался неокрашенным и краситель не обнаруживался в спинномозговой жидкости, тогда как сосудистые сплетения и мозговые оболочки его накапливали. Во второй серии экспериментов, о которых почему-то редко упоминается, Гольдман вводил трипановый синий в спинномозговую жидкость и обнаруживал, что сильно окрашивается весь мозг, причем, гранулы красителя при этом можно было найти во всех типах клеток.
Продемонстрированный барьер между кровью и нервной тканью казался почти абсолютным в отношении трипанового синего и других кислых красителей. Вещества не могли покинуть сосудистое русло в самой нервной ткани, хотя они были способны проникнуть сквозь кровеносные сосуды сосудистых сплетений в желудочках, что намекало на их роль «генераторов» цереброспинальной жидкости. Напротив, барьер можно обойти, напрямую инъецируя краситель в эту самую жидкость.
Гольдман сформировал гипотезу, к слову, поддержанную Константином фон Монаковым, о том, что «вход» в мозг осуществляется через сосудистые сплетения Die Weg iiber den Liquor («путь через цереброспинальную жидкость»). Согласно ей, сосудистые сплетения можно рассматривать как аналог плаценты: трипановый синий не способен проникать из материнского кровообращения в плод у беременной собаки.
До готовой концепции ГЭБ оставалась самая малость, и Лина Штерн преодолела эту финишную прямую. Она создала уникальную методику по введению веществ прямо в четвертый желудочек мозга крыс, чтобы при этом они оставались живыми и можно было наблюдать за диффузией изучаемого вещества. Вместе со своими студентами Раймондом Готье и Эрнестом Ротлиным она провела первое систематическое исследование движения различных веществ из крови в цереброспинальную жидкость.
Исследователи вместо красителей использовали другие растворяемые вещества, которые можно было оценить химическими методами. Их вводили в кровь животных, а через некоторое время брали образцы ликвора и исследовали их с помощью качественного теста, чтобы определить, проникло ли туда исследуемое вещество. Среди тех, которые действительно проникли через гематоэнцефалический барьер, оказались бромиды, тиоцианат, стрихнин, морфин, атропин и соли желчных кислот, тогда как йодиды, ферроцианид, салицилаты, яд кураре, эпинефрин, желчные пигменты, эозин и флуоресцеин неизменно в ликворе отсутствовали.
Во второй серии экспериментов Штерн с учениками проанализировала влияние различных веществ на центральную нервную систему (ЦНС) и смогла установить связь между проникновением вещества в цереброспинальную жидкость и воздействием его на мозг. Например, внутривенно введенный бромид натрия оказывал угнетающее действие на кроликов и обнаруживался как в ликворе, так и в нервной ткани; тиоцианат повышал возбудимость кошек и также проявлял себя в анализах. С другой стороны, йодид и ферроцианид не инициировали никакого нейротропного эффекта после внутривенной инъекции и отсутствовали как в ликворе, так и в нервной ткани.
В итоге Штерн сделала следующие заключения. Во-первых, между кровью и мозгом существует барьер в том смысле, что некоторые вещества могут не иметь доступа к нервной ткани. И после внутривенной инъекции эти вещества не проявляли свой характерный эффект. Этому барьеру Штерн дала общее название «barriere hematoencephalique».
Во-вторых, вещества, которые не могут попасть в ткани мозга из крови, не попадают и в цереброспинальную жидкость. И, в-третьих, переход из ликвора в ткань головного мозга возможен для тех веществ, которые не могут пройти через гематоэнцефалический барьер (например, кураре или йодиды).
На основании этих фактов исследовательница сделала вывод, что ликвор играет роль посредника между кровью и тканями мозга. Однако, помимо этого абсолютно верного вывода появился и неправильный, которые впоследствии опроверг Ф Вальтер (F. Walter, 1929). Штерн ошибочно предположила, что ликвор может быть вообще единственной питательной средой для центральной нервной системы, хотя сейчас мы знаем, что, все питательные вещества все-таки могут проникать через ГЭБ и доходить до клеток-адресатов.
В 1918 году вышла статья о защитном барьере между мозгом и кровяным руслом, переросшая к 1921 году в обзор и сообщение в Женевском медицинском обществе, где впервые и прозвучал термин «гемато-энцефалический барьер».
«Между кровью, с одной стороны, и спинномозговой жидкостью, с другой, есть особый аппарат или механизм, способный просеивать вещества, обыкновенно присутствующие в крови или случайно проникшие в неё. Мы предлагаем называть этот гипотетический механизм, пропускающий одни вещества и замедляющий или останавливающий проникновение других веществ, гемато-энцефалическим барьером», — звучало в сообщении, которое Лина сделала со своими студентами.
Но если с Прево работать было одно удовольствие, то Баттелли воспринимал конкуренцию за первенство, на которое Штерн претендовала, крайне болезненно. Несмотря на то что исследования проводились, а статьи – публиковались совместно, он отказывался делить частями премий и грантов. Понятно, что на одном энтузиазме далеко не уедешь, поэтому Штерн отстаивала свои права, наконец доказав руководству университета, что имеет право называться экстраординарным (внештатным) профессором. Это поставило ее чуть выше заведующего кафедрой Баттелли, однако не дало никаких преференций в зарплате. А когда подошло время занять должность штатного профессора, об исследовательнице пошли в прессе разговоры типа «большевичка», «еврейка». Это стало последней каплей в терпении, и женщина приняла предложение близкого друга и основателя русской школы биохимии Алексея Баха вернуться в СССР. И не зря.
Она сразу стала заведующей отделом биохимии Института инфекционных болезней имени И.И.Мечникова и профессором 2-го Медицинского института. Уже через несколько лет в ее ведение вручили целый исследовательский Институт физиологии, основанный в 1929 году, и выпуск газеты «Бюллетень биологии и экспериментальной медицины». Она также создала отдел возрастной физиологии в Институте охраны материнства и младенчества.
Занималась Лина Соломоновна разным. Она продолжала работать с гемато-энцефалическим барьером, продолжала работать над концепцией сосудосуживающих и сосудорасширяющих метаболитов и значения оксидов в тканевом дыхании. Важно то, что во времена Великой Отечественной войны инъекциями препаратов в спинномозговой канал она лечила столбняк и разрабатывала методы терапии туберкулезного менингита. В частности, тайно вывезенным из США стрептомицином ей впервые в СССР удалось избавиться от этого заболевания, которое забирало тысячи жизней прежде всего солдат.
В 1938 году ее избрали первой женщиной-членом Академии наук СССР, а через пять лет наградили Сталинской премией и орденами Красной Звезды и Трудового красного знамени. А еще через два года она лишилась института и подверглась репрессиям – врагов у нее было немало, так как крупные успехи всегда вызывают зависть.
В 1949 году холодным январским вечером в ее дверь постучались сотрудники НКВД (а исследовательнице на тот момент минул 71 год). После застенков Лубянки выход в ее ситуации был лишь один – расстрел, но его заменили длительной ссылкой в отдаленный район страны – город Тараз, располагавшийся на самом краю Казахстана.
Существует несколько предположений, почему вдруг Сталин смягчил приговор исследовательнице. Согласно одним, она была слишком титулованной, талантливой и широко известной в международном еврейском сообществе, а согласно другим, работала над разработкой препарата, тормозящего старение, что представлялось крайне притягательным. При этом все данные разработок оставались только с ней.
Тем не менее, ссылка ее не сломила, и возвратившись в Москву в 1953 году, она нашла в себе силы вернуться к работе и продолжить прерванные исследования. Перед самой смертью в 1968 году (90 лет) ее интересы концентрировались на биологических эффектах радиации. А гемато-энцефалический барьер и поныне остается одной из самых интересных и важных тем в нейробиологии.
Текст: Анна Хоружая
Список литературы
Штерн Лина Соломоновна // Большая советская энциклопедия: [в 30 т.] / под ред. А. М. Прохорова — 3-е изд. — М.: Советская энциклопедия, 1969.
Vein, Alla A. Science and fate: Lina Stern (1878-1968), a neurophysiologist and biochemist. Journal of the History of the Neurosciences. 17 (2): 195–206, 2008.
Davson, H. History of the Blood-Brain Barrier Concept, Implications of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Springer US, pp. 27–52, 1989.
Saunders, Norman R.; Dreifuss, Jean-Jacques; Dziegielewska, Katarzyna M.; Johansson, Pia A.; Habgood, Mark D.; Møllgård, Kjeld; Bauer, Hans-Christian. The rights and wrongs of blood-brain barrier permeability studies: a walk through 100 years of history. Frontiers in Neuroscience. 8: 404, 2014.
Ribatti, D; Nico, B; Crivellato, E; Artico, M. Development of the blood-brain barrier: A historical point of view. The Anatomical Record Part B: The New Anatomist. 289B (1): 3–8, 2006.
Wiesendanger M. Constantin von Monakow (1853-1930) and Lina Stern (1878-1968). 2010.
Ehrlich P. Uber die Beziehungen von chemische Constitution, Vertheilung, und Pharmakologischer Wirkung. Collected Studies in Immunity. Repr and Transl Wiley, New York, 1906, pp. 567–595.
Lewandowsky M. Zur Lehre der Cerebrospinalflussigkeit. Z Klin Med 40:480–494, 1900.
Goldmann EE. Die äussere und innere sekretion des genden und gekranken Organismus im Licht der vitalen Färbung. Beitr Klin Chix 64:192–265, 1909.
Goldmann EE. Vitalfärbung am Zentralnervensystem. Abh Preuss Akad Wiss Phys-Math 1:1–60, 1913.
Stern L., Rothlin E. Effets de l’action directe du curare sur les différentes parties du cervelet. Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie 3:234–254, 1918.
Stern L, Gautier R. Rapports entre le liquide céphalo-rachidien et la circulation sanguine. Arch Int Physiol 17:138–192, 1921.
Stern L, Gautier R: Les rapports entre le liquide céphalo-rachidien et les éléments nerveux de l’axe cérébrospinal. Arch Intern Physiol 17:391–448, 1922.
Stern L, Peyrot R: Le fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique aux divers stades de développement chez diverses especes animales. CR Soc Biol Paris 96:1124–1126, 1927.
В.Б.Mалкин. Трудные годы Лины Штерн // Трагические судьбы: репрессированные ученые Академии наук СССР, М.: Наука, 1995, с.156-181.
Читайте материалы нашего сайта во ВКонтакте, Яндекс-Дзен и канале в Telegram.
Свежие комментарии