На информационном ресурсе применяются рекомендательные технологии (информационные технологии предоставления информации на основе сбора, систематизации и анализа сведений, относящихся к предпочтениям пользователей сети "Интернет", находящихся на территории Российской Федерации)

Свежие комментарии

  • Владимир
    Риск снижается, но все равно в итоге приводит к 100 % смертности.Инфаркт миокарда ...

Мини-брейны подробно раскрывают вред пренатального воздействия алкоголя

Фетальный алкогольный синдром представляет собой совокупность физических и психических дефектов, с которыми рождается ребенок, подвергшийся воздействию этилового спирта во время вынашивания. В новой работе, опубликованной в Molecular Psychiatry, исследователи показывают, как этиловый спирт нарушает деятельность и развитие нервной системы на молекулярном уровне.

 

alt

Выращенные в лаборатории органоиды мозга помогают исследователям исследовать ранние стадии развития человеческого мозга. Credit: UC San Diego Health Sciences


Фетальный алкогольный синдром (ФАС) – одна из главных причин нарушения психического развития ребенка. Первичные когнитивные и поведенческие нарушения могут приводить к вторичной инвалидности: у ребенка возникают проблемы с психическим здоровьем, учебой, обнаруживаются сексуально-девиантное и зависимое поведение. И хотя клинические симптомы довольно четко задокументированы, все же не до конца понятно, какие процессы, происходящие в головном мозге под влиянием этилового спирта, приводят к подобным нарушениям.

В поисках ответа на этот вопрос исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) использовали органоиды мозга (мини-брейны), выращенные из человеческих плюрипотентных стволовых клеток. Именно эти структуры ныне считаются лучшей основой для моделирования развития реального головного мозга.

Исследователи подвергали мини-брейны воздействию этилового спирта и всесторонне анализировали его влияние на развитие модели: пролиферацию нейронов и их жизнеспособность, изменение хроматина, модификацию гистонов, транскриптомные и протеомные сдвиги, электрофизиологию нейронов и формирование нейронных сетей. 

Воздействие этанола приводит к микроцефалии

На всех стадиях развития головного мозга попадание в среду роста эмбриона этилового спирта приводит к развитию микроцефалии – недоразвитости черепа и головного мозга при нормальных размерах остальных частей тела. Магнитно-резонансная томография (МРТ) пациентов с ФАС также выявляет уменьшение площади и толщины коры, мозолистого тела, мозжечка и других подкорковых структур. Авторы исследования показали, что размер мини-брейнов в экспериментальных условиях действительно уменьшался по сравнению с теми образцами, которые не подвергались воздействию этанола. 

Этанол нарушает транскрипцию генов

ДНК в клетке хранится в довольно компактной форме, называемой хроматином. Она сворачивается и плотно упаковывается за счет специальных белков – гистонов. Однако для того, чтобы синтезировать необходимые белки на основе информации, хранящейся в ДНК, клетке необходимо на некоторое время распускать эту структуру и открывать участки ДНК для транскриптомного аппарата – комплекса молекул, считывающих информацию с ДНК и переводящих ее в РНК, по которой затем выстраивается белок.  

Методом полногеномного оценивания степени открытости хроматина (ATAC-seq) исследователи показали, что воздействие этанола делает множество участков хроматина недоступными для компонентов аппарата транскрипции. Причем это происходит в участках, где находятся гены, связанные с развитием нервной системы, нейрогенезом, нейротрансмиссией и межклеточными взаимодействиями. 

Воздействие этанола привело к формированию уникального профиля модификаций гистонов. Он изменил модели метилирования гистонов и ацетилирования в различных типах нервных клеток. Метилирование ДНК и модификации гистонов регулируют доступность ДНК для транскрипционных белков и считаются центральными причинами пожизненных клинических эффектов ФАС.

Из-за этанола также блокируется передача сигналов через семейство сигнальных белков Rho GTPase, которые связаны с экспрессией генов, межклеточными взаимодействиями, морфологией нейронов и развитием клеточного цикла. Они вносят вклад в регуляцию выживания нейронов посредством активации пути MAPK, контролирующего множество важных процессов в клетке, такие как транскрипция генов, размножение клеток, запрограммированная клеточная смерть и другие. 

Кроме того, из-за этанола блокируются участки хроматина, где располагаются гены, кодирующие нейрексины – белки, участвующие в раннем кортикальном построении синапсов (синаптогенезе), ведении аксонов и межклеточной коммуникации. 

Авторы работы также отмечают, что воздействие этанола повлияло на многие белки, которые важны при других неврологических заболеваниях, включая воспалительные и дегенеративные белки.

Этанол разрушает астроциты 

Помимо влияния на нейроны ФАС может также вызывать деформации в развитии нервной системы из-за разрушения астроцитов. Исследователи показали, что этанол увеличивает гибель астроцитов, вызывает сдвиги в их клеточном цикле и пролиферации. 

Но кроме этого исследователи отметили увеличение количества астроцитарного белка GFAP в мини-брейнах под воздействием этанола. Этот белок участвует в коммуникации между нейронами и астроцитами, функционировании гематоэнцефалического барьера, восстановлении после повреждения ЦНС. 

На основании полученных результатов авторы полагают, что роль астроцитов в патогенезе ФАС может быть более значительной, чем предполагалось ранее. Однако это предположение требует дальнейших более глубоких исследований. 

Воздействие этанола приводит к нарушению целостности нейронных сетей

При электрофизиологическом анализе схемы нейронной сети с помощью многоэлектродной матрицы исследователи установили, что воздействие этанола вызвало нарушение синаптогенеза и снизило сетевое взаимодействие в органоидах. Причем эти изменения сети сохранялись в течение нескольких месяцев несмотря на прекращение воздействия. Это может говорить о том, что даже однократного воздействия этанола достаточно, чтобы вызвать длительные эффекты развития нервной системы.

Таким образом, авторы, используя современный метод изучения нервной системы – создание мини-брейнов, – показали, как воздействие этанола на молекулярном уровне нарушает рост и жизнеспособность клеток, меняет их эпигеномные и транскриптомные профили в областях, важных для развития нервной системы, вызывает дисфункции в формировании нейронной сети, нарушает несколько важных путей роста и передачи сигналов. 

Будущие исследования, по предположению ученых, смогут обнаружить новые мишени для терапевтического предотвращения нейропатологии развития ФАС. Также хорошей новостью становится то, что некоторые из этих изменений удалось устранить с помощью специальных экспериментальных препаратов. 


ТекстАнна Удоратина

Impact of alcohol exposure on neural development and network formation in human cortical organoids by Jason W. Adams et al, Molecular Psychiatry. Published November 2022.

DOI: 10.1038/s41380-022-01862-7

Adblock test (Why?)

Ссылка на первоисточник

Картина дня

наверх