Ученые провели масштабный анализ молекулярных атласов развития коры головного мозга человека, выявив ключевые генные особенности, управляющие специализацией клеточных подтипов. Исследование опубликовано в журнале Nature Neuroscience.
Мета-атлас коры взрослого человека для изучения связи между развивающимися и зрелыми типами клеток. Credit: Patricia R. Nano et al / Nature Neuroscience 2025
Попытки собрать адекватные атласы нервных клеток, геномов, транскриптомов, метаболомов и других системных характеристик продолжаются до сих пор. Например, несколько лет назад появился геномный атлас мозга мыши с замахом на человека, а не так давно ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего из более чем миллиона клеток человеческого мозга собрали более 100 различных подтипов, а также обнаружили связи между некоторыми из них и психоневрологическими заболеваниями.
Нынешняя работа объединила данные 23 транскриптомных исследований и выявила более 500 коэкспрессионных модулей, связанных с развитием нейронов. Среди них удалось обнаружить уникальные регуляторные программы, определяющие судьбу нейронов, в том числе модуль, контролируемый генами FEZF2 и TSHZ3, мутации которых связаны с нарушениями развития нервной системы. Эти находки позволят лучше понимать механизмы формирования коры и искать мишени для лечения нейропсихиатрических заболеваний.
«Мы обнаружили, что клеточная идентичность в развивающемся мозге определяется не отдельными маркерами, а сложными комбинациями генетических модулей. Например, активность модуля 20, связанного с глубинными слоями коры, зависит от взаимодействия FEZF2 и TSHZ3, но эти гены работают в разных молекулярных режимах», – объясняют авторы.
Исследователи проанализировали 7 наборов данных по развивающейся коре, от 6-й недели гестации до 8 месяцев после рождения и 16 – по взрослому мозгу, охватив в общей сложности более 3 миллионов клеток.
Используя метод мета-модульного анализа, они выделили 225 коэкспрессионных сетей в развивающемся мозге и 299 – во взрослом. Оказалось, что в эмбриогенезе клеточные подтипы определяются множеством перекрывающихся модулей, тогда как во взрослой коре каждый подтип ассоциирован с одной-двумя уникальными сетями.Один из самых интересных результатов – обнаружение модуля 20, который активен в нейронах глубоких слоев, экспрессирующих ген FEZF2. Этот модуль включает также ген TSHZ3, связанный с аутизмом и умственной отсталостью. Эксперименты на химероидах – гибридных органоидах коры – подтвердили, что оба гена необходимы для активации модуля 20, но действуют по-разному: FEZF2 запускает его экспрессию, а TSHZ3 регулирует доступность хроматина для генов модуля.
Исследование не только расширяет понимание развития коры, но и предлагает новые инструменты, которыми можно этот процесс изучат. Например, модуль 156, активный в радиальной глии, впоследствии становится специфичным для глиальных клеток, что указывает на его роль в глиогенезе. Анализ таких модулей может помочь в поиске мишеней для терапии заболеваний, связанных с нарушением клеточной дифференцировки.
Для удобства научного сообщества все данные выложены в открытый доступ на платформе UCSC GenomeBrowser, что позволит исследователям по всему миру воспользоваться имеющимися данными и углубиться в динамику генетических модулей развития головного мозга.
Текст: Полина Ложкина
Integrated analysis of molecular atlases unveils modules driving developmental cell subtype specification in the human cortex by Patricia R. Nano et al, Nature Neuroscience (2025).
Свежие комментарии