Исследователи из Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН и ФИЦ Проблем химической физики и медицинской химии РАН нашли условия для введения аминоалкиленового спейсера в молекулу антихолинэстеразного препарата амиридина. Это открыло для химиков-органиков возможности для получения на основе амиридина конъюгатов нового типа. Созданные учеными конъюгаты амиридина и производных салициловой кислоты оказались эффективными мультитаргетными лекарственными кандидатами для терапии болезни Альцгеймера. Исследование опубликовано в журнале Archiv der Pharmazie.
Структура некоторых коньюгатов
Деменцию и ее самую тяжёлую разновидность, болезнь Альцгеймера, не зря называют главной пандемией XXI века. Уже сейчас от нее страдает 52 миллиона человек во всем мире, а прогноз на 2050 год составляет огромные 150 миллионов человек. Используемые в настоящее время для лечения БА лекарственные препараты являются только симптоматическими средствами и не могут замедлить развитие собственно нейродегенеративного процесса.
Последней попыткой нейрофармакологов было создание моноклональных антител против бета-амилоида. Однако все препараты, построенные на этой гипотезе, провалились в клинических испытаниях, а не так давно и к самой научной статье, на которой базировалась эта гипотеза, появились серьёзные вопросы и публикация была отозвана.
Сейчас болезнь Альцгеймера считается заболеванием с многофакторной этиологией. Патогенетические факторы заболевания включают нарушение работы нейромедиаторных систем, агрегацию β-амилоидных и тау-белков, дисбаланс окислительно-восстановительных систем и нарушение регуляции гомеостаза ионов металлов в нервной системе.
Поэтому одной из актуальных стратегий в медицинской химии стало создания коньюгатов: связанных химическими мостиками мультитаргетных молекул, направленных на несколько мишеней, вовлеченных в патогенез заболевания.Среди таких конъюгатов активно рассматриваются вещества на основе известных ингибиторов холинэстераз, которые через спейсер (химический мостик) связываются с другими фармакофорами, которые должны обеспечить нейропротекторные свойства получившейся молекулы.
В новой работе ученые из Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН и ФИЦ Проблем химической физики и медицинской химии РАН сумели связать полиметиленовыми мостиками молекулу амиридина, которая выступает в качестве ингибитора холинэстераз и производные салициловой кислоты.
Синтезированные коньюгаты обладали широким спектром фармакологической активности: они оказались высокоэффективными обратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы (ферментов, регулирующих проведение нервного импульса в холинергиеских синапсах), обладали радикал-связывающей активностью (антиоксидантное действие), связыванием катионов меди, цинка и железа, а главное – эти препараты блокировали агрегацию бета-амилоида в бляшки, как катализируемую ацетилхолинэстеразой, так и самоагрегацию.
Эксперименты показали хорошее согласование реальных свойств синтезированных соединений с результатами молекулярного докинга в холинэстеразы и β-амилоид и квантово-химическими расчетами их антиоксидантной активности.
Авторы работы нашли и соединение-лидер, которое обладает самым перспективным набором свойств и при этом весьма благоприятным ADMET-профилем (важный показатель фармакологических свойств препарата: Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity – всасывание, распределение, метаболизм, выведение и токсичность).
Таким образом, на основе отечественного препарата амиридина впервые получены конъюгаты с широким спектром биологической активности и благоприятным ADMET профилем, которые могут служить основой для разработки инновационных мультитаргетных препаратов терапии болезни Альцгеймера.
Текст: Алексей Паевский
G. F. Makhaeva, M. V. Grishchenko, N. V. Kovaleva, N. P. Boltneva, E. V. Rudakova, T. Y. Astakhova, E. N. Timokhina, P. G. Pronkin, S. V. Lushchekina, O. G. Khudina, E. F. Zhilina, E. V. Shchegolkov, M. A. Lapshina, E. S. Dubrovskaya, E. V. Radchenko, V. A. Palyulin, Y. V. Burgart, V. I. Saloutin, V. N. Charushin, R. J. Richardson, Arch. Pharm. 2025, 358, e2400819. https://doi.org/10.1002/ardp.202400819
Свежие комментарии