В новой работе, опубликованной в журнале Cell, исследователи определили 134 новых ассоциированных с аутизмом гена, а также ряд генетических изменений, связанных с возникновением расстройств аутистического спектра.
Credit: public domain
Известно, что расстройства аутистического спектра (РАС) генетически детерминированы. Редкие или de novoварианты генов с высоким уровнем взаимодействия обычно выявляются у 5-20% людей с РАС, при этом чаще среди тех, у кого наблюдаются комплексные клинические проявления.
В предыдущих исследованиях, где выполнялось полногеномное секвенирование (whole—genome sequencing, WGS), изучали различные классы вариант генов, но обычно в итоге анализировали один или несколько классов, и поэтому не улавливали особенности генетической архитектуры при РАС. В новой работе команда исследователей из Канады поставила перед собой две цели: обновить базу данных MSSNG, в которой хранится информация о полном геноме при аутизме, а также определить роль многих типов генов, ассоциированных с РАС, включая разные структурные особенности вариант. В исследовании изучались полные геномы 7000 человек с диагностированными РАС, а также 13 000 геномов их братьев, сестер и членов семьи.
Авторы работы определили 134 новых гена, ассоциированных с РАС, 67 из которых ранее не выявлялись, а 35 – были идентифицированы в предыдущих анализах, но теперь не соответствовали порогу частоты ложного обнаружения (false discovery rate, FDR) (статистический метод оценки ошибок в проверке нулевой гипотезы при проведении множественных сравнений). Например, авторы выявили один из интересных генов-кандидатов на вхождение в класс ассоциированных с РАС – GABRA1, кодирующий наиболее распространенную субъединицу рецептора GABAα, обеспечивающую быструю тормозную реакцию.
Также в первую очередь обнаружилось и то, что генетические изменения, ассоциированные с РАС, связаны с увеличением числа копий генов, сложными перестройками ДНК и экспансией тандемных повторов. Например, несколько новых генов расположены в областях с размноженными вариантами, которые раньше связывали с нарушениями развития нервной системы.
Среди новых генов 106 вовлечены в генные сети (gene networks) – набор эффективных взаимодействий, описывающих множество способов, посредством которых один ген влияет на все остальные. Основываясь на связности генов, исследователи классифицировали их на функциональные модули. Четыре самых крупных модуля значительно обогащены терминами из «генной онтологии» (Gene Ontology – проект, посвященный созданию единой терминологии для описания генов и их продуктов для всех биологических видов). Встречались гены, участвующие в синаптической передаче сигналов, организации хроматина, активности ко-регулятора транскрипции и негативной регуляции трансляции.
Авторы также анализировали роль в генетике РАС митохондриальной ДНК, унаследованной от матери. Обнаружилось, что она повлияла на развитие РАС в 2% случаев.
Кроме того, в работе рассматривались геномы семей, в которых имеется только один человек с диагностированным РАС, и мультиплексных семей, в которых РАС имеется у нескольких близких родственников. Выяснилось, что показатель полигенности – оценка вероятности наличия у человека РАС, рассчитанная путем агрегирования эффектов тысяч общих вариантов по всему геному – не была выше в мультиплексных семьях. Это может говорить о том, что наличие РАС среди членов многодетных семей с большей вероятностью связано с редким и очень важным вариантом гена, унаследованного от родителей.
Как генетика, так и клинические признаки РАС довольно сложны и разнообразны. Большие наборы данных, подобные тем, что использовались в описываемом исследовании, имеют решающее значение для выявления и расширения диапазона вариантов генов, связанных с РАС. Поэтому исследования, подобные рассматриваемому, необходимы, чтобы сформировать четкое понимание генетической архитектуры этого спектра патологий.
Текст: Анна Удоратина
Genomic architecture of autism from comprehensive whole-genome sequence annotation by Stephen Scherer, et al. Cell. Published: November 10, 2022.
Свежие комментарии