Последние комментарии

  • Степан Капуста
    Естественный отбор.В 2018 году от кори погибло более 140 тысяч человек
  • Степан Капуста
    По своему опыту разницы между мужчинами и женщинами не заметил. Наверное, они все представляют механизмы происходящег...Что надо знать об укачивании
  • Степан Капуста
    Рюриковичи тоже отметились. Вернее как минимум одна из их жён.Супружеские измены в прошлом. Историко-генетическая реконструкция.

Пятый лишний

В начале ноября власти Китая разрешили применение нового, пятого по счету лекарства против болезни Альцгеймера. Это первый новый препарат против этого расстройства за последние 16 лет, кроме того, работает новое лекарство совсем не так, как его предшественники: оно борется не со следствием болезни, а с ее предполагаемой причиной.

Однако оказывается, что в основе препарата лежат растительные компоненты, эффективность которых доказана не полностью, а его компания-производитель имеет сомнительную репутацию даже внутри Китая. N + 1 рассказывает, что мы сегодня знаем об этом китайском «научном чуде»: как оно работает, откуда взялось, почему появилось именно сейчас и  чудо ли оно на самом деле.

Китайские биотехнологи все чаще снабжают журналистов громкими новостями. В ноябре 2018 года мы говорили о рождении первых генетически модифицированных детей, в марте — о том, как китайские врачи собрались лечить рак посредством малярии, в июле — о создании химерных зародышей человека и обезьяны, а в сентябре — о первой попытке заменить клетки крови ВИЧ-инфицированного пациента на устойчивый к инфекции CRISPR-отредактированный вариант.

Теперь все обсуждают новое лекарство от болезни Альцгеймера — первое за 16 лет, с непривычным механизмом действия, необычным составом и неоднозначными данными клинических испытаний — и не могут решить, что это такое: научный прорыв, крупная фальсификация или результат подковерных интриг?

 

Альцгеймер побеждает

О причинах развития болезни Альцгеймера мы знаем очень много — но ни в чем не уверены до конца. Основным молекулярным признаком считаются белковые комки из бета-амилоида и тау-белка, которые возникают между клетками и внутри клеток в нервной ткани. От этого нейроны погибают, развивается деменция, а потом постепенно доходит и до проблем с внутренними органами.

Сегодня в реестре медицинских средств значатся четыре препарата против этой болезни. Три из них никак не предотвращают нейродегенерацию и призваны лишь смягчить симптомы деменцию. Когнитивные нарушения, по которым чаще всего и распознают болезнь Альцгеймера, вызваны гибелью нейронов, которые выделяют нейромедиатор ацетилхолин. Донепезил, ривастигмин и галантамин блокируют фермент ацетилхолинэстеразу, которая расщепляет излишки нейромедиатора в ткани, и таким образом немного повышают его концентрацию. Тем самым они помогают притормозить развитие деменции, но не влияют на нейродегенерацию.

Создатели четвертого лекарства — мемантина — продвинулись ближе к корням заболевания и попробовали предотвратить гибель нейронов. Известно, что накопление бета-амилоида вызывает повышение уровня кальция в нервных клетках, отчего они становятся более чувствительны к внешним сигналам и могут погибать от перевозбуждения. Мемантин блокирует рецептор, который вызывает поступление кальция в клетки, и таким образом их бережет. Однако к истинным причинам развития болезни эта стратегия имеет мало отношения, а эффективность этого препарата сейчас под вопросом.

Скопление бета-амилоида (красный) в пораженной нервной ткани

Nephron / Wikimedia Commons

 

С момента одобрения мемантина в 2003 году прошло 16 бесплодных лет, за которые ученые успели высказать, похоронить, воскресить и похоронить вновь множество идей, и ни одна из них не оказалась успешной. Чем вызвано эти затишье, сложно сказать наверняка.

Одни ученые рассказывают, что чем больше исследований проваливается, а денег — тратится впустую, тем выше ожидания и тяжелее ответственность на каждом следующем экспериментаторе. Поэтому, объясняют они, ученые просто боятся переходить к клиническим испытаниям.

Другие ученые жалуются на «амилоидную кабалу» — доминирование одной гипотезы в научном сообществе и среди инвесторов. Дело в том, что, хотя точные причины нейродегенерации и деменции до сих пор неизвестны, одна — образование агрегатов бета-амилоида — считается наиболее вероятной. Поэтому большинство препаратов, которые тестируют против болезни, призваны так или иначе справиться с бета-амилоидом: разрушить молекулярные клубки, предотвратить их образование или натравить на них иммунную систему. Все крупные биотехнологические компании — Merck, Pfizer, Roche, Biogen — уже по очереди попробовали свои силы в борьбе с амилоидом, но все их испытания провалились.

Это может означать, что амилоидная гипотеза неверна, и истинная причина болезни кроется в чем-то другом. Однако «амилоидное лобби» оказалось настолько сильным, что многие исследователи, которые разрабатывали альтернативные варианты терапии, не смогли добиться ни денег на испытания, ни даже разрешения опубликовать свои идеи в научных журналах. «Если вы не занимались амилоидом, — рассказывал один из них, — вы могли рассчитывать максимум на встречу [с инвестором]».

 

Китай наносит удар

Тем не менее, новое китайское лекарство не имеет с амилоидной гипотезой ничего общего. Исследователи предложили подойти к проблеме нейродегенерации с другого конца. В своей сентябрьской статье в журнале Cell Research (издательство Nature) они выстраивают следующую цепь событий: все начинается с перестройки в микробном сообществе кишечника. Оно становится менее разнообразным, и «к власти» приходят бактерии группы Firmicutes. В результате обмена веществ они выделяют много аминокислот изолейцина и фенилаланина, а те, в свою очередь, запускают размножение провоспалительных иммунных клеток пациента (Т-хелперных лимфоцитов типа 1). Затем Т-лимфоциты стимулируют иммунные клетки мозга, и в нервной ткани начинается воспаление, которое и приводит, по мнению исследователей, к накоплению агрегатов бета-амилоида и гибели нейронов.

Свои умозаключения ученые подкрепили рядом впечатляющих экспериментов. Так, например, они пересадили кишечных микробов от больных мышей здоровым, чем вызвали у последних симптомы болезни Альцгеймера. В другом эксперименте для заражения оказалось достаточно просто совместной жизни мышей-пациентов со здоровыми животными.

Состав кишечного микробиома у здоровых мышей (слева), мышей с симптомами болезни Альцгеймера (справа) и здоровых мышей, которых подселили к больным (посередине)

Wang et al. / Cell Research, 2019

 

Справиться с проблемой китайские исследователи предлагают с помощью своего препарата GV-791 (олигоманнат натрия). Это смесь коротких углеводных цепочек на основе сахара маннозы, которую получают из клеточных стенок бурых водорослей. По замыслу ученых, углеводы должны повлиять на обмен веществ у бактерий и предоставить преимущество таким видам, которые не будут выделять так много изолейцина и фенилаланина. В экспериментах на мышах лекарство помогло снизить не только уровень аминокислот в крови, но и число делящихся провоспалительных Т-клеток, а также количество белковых агрегатов в мозге.

Новый подход к лечению болезни Альцгеймера не только в корне отличается от предыдущих, но и эксплуатирует модный биотехнологический тренд — попытки повлиять на организм через его микробных симбионтов. Мы до сих пор не знаем, насколько подобные методы могут быть эффективны. Сейчас пересадки микробиоты пытаются использовать для лечения самых разных заболеваний — от воспалений до аутизма, но официально одобрены они только для лечения инфекции Clostridium difficile.

Сама по себе идея назначить бактерии виновниками болезни Альцгеймера не нова — такие исследования то и дело появляются. Специально созданный фонд Alzheimer’s Germ Quest назначил премию за «голову» микроба-возбудителя болезни, а американская компания Cortexyme обвинила во всем бактерию Porphyromonas guingivalis и запускает клинические испытания антибиотиков для борьбы с деменцией.

Но китайские ученые пошли еще дальше — их препарат не убивает микробов и не заменяет их другими. Он фактически подкармливает «полезные» виды бактерий, то есть относится к пребиотикам — препаратам, эффективность которых для борьбы с большинством заболеваний до сих пор не доказана. Тем не менее, в битве с болезнью Альцгеймера пребиотики пока выходят победителями, обогнав и антибиотики, и трансплантации. И это кажется подозрительным.

 

А было ли чудо

Экспериментальная статья в Cell Research не вызвала у научного сообщества особенных нареканий. Однако она полностью сделана на мышах, а данные испытаний на людях в ней упоминаются лишь мельком, авторы ссылаются на них как на еще не опубликованные. Полноценного отчета о 3 фазе клинических испытаний GV-791 до сих пор никто не видел, в интернете можно найти лишь краткое резюме или отдельные слайды из презентации руководителя проекта Мэйюй Гэн.

Из них следует, что испытания продлились 9 месяцев и в них приняли участие около 800 человек с мягкими или умеренными проявлениями болезни Альцгеймера. В соответствии с протоколом слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования участники принимали плацебо или GV-971 дважды в день. Их когнитивные функции ученые оценивали по стандартной для болезни Альцгеймера шкале ADAS-Cog. Здоровый человек по ней получает 0 баллов, а пациент с болезнью Альцгеймера — от 15 до 25.

Исследователи обнаружили, что улучшения у экспериментальной группы начались уже через месяц после начала терапии, а после 9 месяцев разница с контрольной группой составила в среднем минус 2,54 пункта. Эффект от терапии не зависел от начального когнитивного статуса участников и генетических факторов (присутствия аллеля APOE4, который усиливает риск развития болезни). Никаких других изменений в организме пациентов ученые не нашли и признали лечение безопасным.

Результаты третьей фазы клинического GV-971

 

И вот к этим данным у представителей научного сообщества возникло множество вопросов. Подозрительнее всего выглядит основной график когнитивных изменений, на который опираются исследователи. Улучшение наступило всего через четыре недели, что крайне необычно для медленно развивающейся нейродегенерации. Такого эффекта ученые раньше не наблюдали ни на одной модели.

Эксперты предлагают внимательно посмотреть на начало графика: результаты у контрольной группы, которая принимала плацебо, тоже стали лучше после первого месяца терапии. Это может означать, например, что все участники исследования привыкли к тестам на когнитивные способности и обучились проходить их лучше.

Затем стоит приглядеться к последней части графика: ухудшение у контрольной группы произошло только в самом конце эксперимента. В то же время, никаких объяснений того, почему на фоне плацебо наблюдаются такие сильные колебания, исследователи не приводят.

Репутация авторов этого проекта на поверку тоже оказалась сомнительной. Критики припомнили, что в работах этой научной группы ранее уже находили признаки если не фальсификации, то наложения данных: например, в статье могли быть приведены фотографии одного и того же участка ткани как пример контрольного, а затем опытного образцов. Да и сама компания-производитель GV-971, Green Valley Pharmaceuticals, около десяти лет назад стала участником крупного скандала: ее реклама утверждала, что препарат на основе экстракта гриба способен вылечить рак, и делала это настолько убедительно, что позже против компании начали подавать иски разочарованные пациенты. Сейчас на ее сайте фигурируют только два продукта: GV-971 и еще один растительный экстракт, который предлагается использовать против сердечно-сосудистых болезней.

Наконец, на поверхность всплыли результаты второй фазы клинических испытаний GV-971 — в которых препарат, судя по всему,

. Как же вышло, что лекарство с недоказанной эффективностью, которое производит компания с не лучшей даже внутри своей страны репутацией, получило доступ в клинику?

Ответа на этот вопрос пока нет ни у кого, но есть одно предположение. Оно состоит в том, что одобрение GV-971 — это своеобразный жест превосходства в сторону американской науки, попытка успеть быстрее и захватить пьедестал.

Так совпало, что именно в последние месяцы в США пытается реабилитировать свои позиции последняя из сдавшихся в борьбе с болезнью Альцгеймера компаний — Biogen. Она свернула свое исследование в марте, а в конце октября представители компании заявили, что получили новые данные, которые были ранее недоступны, и вот теперь они свидетельствуют об эффективности препарата. Biogen попросила FDA (американская версия минздрава) одобрить их лекарство, и сейчас научное сообщество замерло в ожидании решения. Сложно найти более удачный момент для того, чтобы объявить о новом, революционном препарате, который принципиально отличается от всех своих предшественников.

Справедливости ради стоит сказать, что к решению Biogen у научного сообщества тоже есть немало претензий, и новые данные компании убеждают далеко не всех. И китайскому, и американскому лекарству понадобится время и дополнительные исследования в разных странах мира, чтобы определить, кто из них по праву претендует на звание пятого, новейшего оружия против болезни Альцгеймера, а кто делает хорошую мину при несущественных результатах и симулирует научный прорыв.

Полина Лосева

 

 

Источник ➝

Популярное в

))}
Loading...
наверх