На информационном ресурсе применяются рекомендательные технологии (информационные технологии предоставления информации на основе сбора, систематизации и анализа сведений, относящихся к предпочтениям пользователей сети "Интернет", находящихся на территории Российской Федерации)

Свежие комментарии

  • Владимир
    Риск снижается, но все равно в итоге приводит к 100 % смертности.Инфаркт миокарда ...

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и их производные уменьшают нейровоспаление в процессе старения

Коринн Джоффре (Corinne Joffre)1,* , Анн-Лора Динель (Anne-Laure Dinel)2, Матильда Шатенье (Mathilde Chataigner)1,3, Вероника Палле (Véronique Pallet)1 и Софи Лейе (Sophie Layé)1

1 Университет Бордо, INRAE, Bordeaux INP, NutriNeuro, 146 rue Léo Saignat, 33076 Бордо, Франция
2 NutriBrain Research and Technology Transfer, NutriNeuro, 146 rue Léo Saignat, 33076 Бордо, Франция
3 Abyss Ingredients, 56850 Кодан, Франция
*Автор, ответственный за корреспонденцию.

Nutrients 2020, 12(3), 647; https://doi.org/10.3390/nu12030647
Получено: 27 января 2020 г. / Пересмотрено: 25 февраля 2020 г. / Принято: 26 февраля 2020 г. / Опубликовано: 28 февраля 2020 г.

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0
Перевод статьи: ©2023 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

(Эта статья включена в специальный выпуск «Пищевые жиры и здоровье человека»)

Реферат

Старение сопровождается ухудшением когнитивных функций, что может привести к снижению качества жизни, личным страданиям и, в конечном счете, нейродегенеративным заболеваниям.

Нейровоспаление является одним из механизмов, объясняющих нарушение когнитивных функций. Старение сопровождается активацией воспалительных сигнальных путей, которые могут воздействовать на специфические питательные вещества с противовоспалительным действием. Пищевые омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) представляют особый интерес, поскольку они присутствуют в головном мозге, обладают иммуномодулирующими свойствами и являются предшественниками липидных производных, называемых специализированными про-разрешающими медиаторами (СПМ). СПМ играют решающую роль в разрешении воспаления, которое протекает иначе во время старения и приводит к хроническому воспалению. В этом обзоре рассматривается влияние старения на нейровоспаление и потенциальное благотворное влияние омега-3 ПНЖК как предшественников биологически активных производных соединений на разрешение воспаления, особенно во время старения, а также роль омега-3 ПНЖК в процессах старения.

Ключевые слова: старение; снижение когнитивных функций; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты; специализированные про-решающие медиаторы; разрешение воспаления; нейровоспаление

Введение

Старение является проблемой мирового масштаба, поскольку доля пожилого население увеличилась за прошлый век втрое с 4 % до 13 % и, как ожидается, резко возрастет и достигнет 20 % населения в 2025 году и 33 % в 2050 году [1]. Старение сопровождается снижением когнитивных функций у 15–20 % пожилых людей старше 65 лет [2,3,4]. Эти когнитивные изменения могут привести к возрастной патологии, такой как нейродегенеративные заболевания. Самой распространенной из них является болезнь Альцгеймера, которой страдают 24 миллиона человек по всему миру [5]. Таким образом, обеспечение здорового старения представляет собой трудную задачу для реальной экономики всего мира в XXI веке. Механизмы, объясняющие этот процесс, до сих пор не полностью изучены, однако, по-видимому, значительную роль играет нейровоспаление. Следовательно, целесообразна разработка и применение стратегий, направленных на быстрое уменьшение и устранение нейровоспаления. Недавние исследования показывают, что некоторые продукты питания, в частности, рыбий жир, обладают перспективным противовоспалительным эффектом. Рыбий жир содержит омега-3 длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ДЦ-ПНЖК), представляющие собой предшественников биоактивных липидов, называемых специализированными про-разрешающими медиаторами (СПМ), которые в значительной степени способствуют реализации данного полезного эффекта. В данном обзоре мы рассмотрим влияние старения на нейровоспаление, в частности активность микроглии и снижение когнитивных функций, и то, как омега-3 ДЦ-ПНЖК и их производные влияют на нейровоспаление, особенно в процессе старения. Также обсуждается ключевая роль питания как фактора окружающей среды, которому люди подвергаются на протяжении всей жизни, в предотвращении или отсрочке развития нейровоспаления в ходе старения.

Старение и нейровоспаление

Старение мозга сопровождается хроническим низкоактивным воспалением в центральной нервной системе (ЦНС) [6]. Клетки микроглии являются резидентными клетками в ЦНС, опосредующими врожденный иммунитет, и участвуют в различных физиологических и патофизиологических процессах [7, 8]. Эти клетки инициируют иммунный ответ при распознавании молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (damage-associated molecular patterns — DAMP) и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (pathogen-associated molecular patterns — PAMP), благодаря различным рецепторам распознавания паттернов (pattern recognition receptor — PRR), включая толл-подобные рецепторы (toll-like receptor — TLR) и рецепторы, подобные нуклеотидным доменам олигомеризации (nucleotide oligomerization domain — NOD) [9]. Данные клетки строго регулируются сигналами из ЦНС [10], и с возрастом меняется их морфология, снижается степень разветвления и подвижность у человека, нечеловекообразных приматов и грызунов, а затем эти клетки стареют [11,12,13,14,15,16,17,18]. Стареющая микроглия предрасположена к развитию воспаления, характеризуется как фоновой повышенной продукцией воспалительных маркеров, так и в ответ на иммунный стимул, а также сниженной способностью возвращаться к гомеостазу [19,20,21]. Кроме того, стареющая микроглия не разрушает миелиновые фрагменты, в результате чего накапливаются гранулы липофусцина — маркеры старения микроглии [22,23,24]. Таким образом, в процессе старения изменяются функции микроглии, что приводит к усилению иммунных возрастных реакций, стимулирующих развитие когнитивного дефицита, нарушения синаптической пластичности и прогрессирование нейродегенеративных заболеваний [25,26]. Эти изменения в основном являются результатом обусловленных старением дефектных механизмов, провоцирующих воспалительную реакцию [21,27].

В процессе старения в крови и головном мозге наблюдается повышение базового уровня провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и интерлейкин-18 (ИЛ-18), и снижение уровня противовоспалительных факторов, таких как интерлейкин-10 (ИЛ-10), интерлейкин-4 (ИЛ-4) или нейротрофический фактор головного мозга (НФГМ) [28,29]. По сравнению с молодыми мышами у пожилых особей отмечается более высокая экспрессия ИЛ-6 в гиппокампе, коре и мозжечке [30,31] и более низкая экспрессия ИЛ-10 [32]. В стареющих клетках микроглии наблюдается постоянная продукция ядерного фактора-каппа B (NFκB), фактора транскрипции, участвующего в активации воспалительных путей, что приводит к увеличению выработки ИЛ-6 [33]. Стареющие клетки микроглии грызунов продуцируют больше ИЛ-1β и ИЛ-6, чем молодые [22,34,35,36]. Более того, уровень ИЛ-6 в сыворотке крови у пожилых людей был взаимосвязан с частотой дефицита подвижности и скоростью ходьбы [37,38,39]. Уровни некоторых маркеров активации микроглии также повышены при старении: главный комплекс гистосовместимости II (ГКГС-II) [40,41], CD68 [42,43], каспаза-1, а также CD11b [44]. Действительно, у пожилых людей без неврологической патологии экспрессия ГКГС-II связана с повышенной экспрессией ИЛ-1β в головном мозге [45]. Точно так же исследования ex vivo и in situ показали, что по сравнению с клетками более молодых животных в микроглиальных клетках старых крыс и мышей отмечается более высокая экспрессия ГКГС-II, CD11b и CD68 — всех маркеров активации микроглиальных клеток [42,43]. Количество клеток микроглии, экспрессирующих ГКГС-II, также увеличивается с возрастом у нечеловекообразных приматов [15] и у крыс [18]. В гиппокампе количество клеток микроглии увеличивается на 20 % у пожилых мышей по сравнению с молодыми особями [46].

Потеря гомеостатических функций микроглии является ключевым признаком нездорового старения головного мозга и нейродегенеративных нарушений [47]. Интересно, что недавние исследования с использованием одноклеточного картирования высокого разрешения или одноклеточного секвенирования РНК показали, что молекулярные сигнатуры микроглии изменяются с возрастом под действием некоторых сходных генов у грызунов и людей [48,49,50]. Идентификация стареющих подтипов микроглии позволяет выявлять специфические маркеры, связанные с нездоровым старением. Последние данные указывают на то, что мутации в инициирующем рецепторе, экспрессируемом на миелоидных клетках 2 (Trem2) и рецепторе колониестимулирующего фактора 1 (Csf1r) в микроглии, приводят к развитию нейродегенеративных заболеваний, что дополнительно указывает на ведущую роль микроглии в здоровом старении. У пожилых людей обнаружение растворимой формы Trem2 в спинномозговой жидкости сопровождалось замедленным снижением когнитивных функций [51].

Увеличение выработки цитокинов в крови и головном мозге было связано с возрастным снижением когнитивных функций. Уровни ИЛ-6 в плазме крови пожилых людей положительно коррелируют со снижением когнитивных функций, в частности со снижением скорости обработки информации [52,53,54]. Это согласуется с тем фактом, что мыши с дефицитом ИЛ-6 защищены от возрастного снижения когнитивных функций после введения бактериального эндотоксина в отличие от мышей дикого типа [55,56]. У этих мышей также наблюдаются меньшие уровни провоспалительных цитокинов в гиппокампе. Более того, у пожилых грызунов именно ИЛ-1β в гиппокампе связан с нарушением обучения и памяти [57,58,59,60]. Фармакологическое ингибирование ИЛ-1β, а также его превращающего фермента (ICE), который имеет важное значение для высвобождения ИЛ-1β, позволило уменьшить нарушения памяти, вызванные инфекцией или стрессом у пожилых мышей [61,62], и улучшило физический статус пожилых крыс [63]. Другие исследования показали повышенную экспрессию NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3) в гиппокампе возрастных мышей, который регулирует активацию каспазы-1 и, таким образом, созревание и секрецию ИЛ-1β и ИЛ-18 [64,65,66]. Эта активация DAMP NLRP3, а также выработка активных форм кислорода (АФК) были связаны с возрастным снижением когнитивных функций и патологическими изменениями тканей нервной системы [67,68,69].

Все эти исследования показывают, что воспаление во время старения, характеризующееся активацией микроглии и выработкой провоспалительных цитокинов, частично отвечает за возрастное снижение когнитивных функций. Следовательно, уменьшение этого низкоактивного воспаления представляет собой перспективную стратегию предотвращения возрастного снижения когнитивных функций и развития нейродегенеративных заболеваний.

Омега-3 ПНЖК в качестве предшественников липидных медиаторов, участвующих в разрешении воспаления

В головном мозге основной омега-3 ДЦ-ПНЖК является докозагексаеновая кислота (ДГК), которая составляет 12–14 % от общего содержания жирных кислот в головном мозге [70,71,72,73,74,75] и выполняет ключевые регуляторные функции при воспалении. Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) — еще одна омега-3 ДЦ-ПНЖК, имеющая большое значение, несмотря на ее низкий уровень в головном мозге вследствие бета-окисления [76]. Она является предшественником многих биологически активных производных соединений. Омега-3 ДЦ-ПНЖК могут быть синтезированы из предшественника омега-3 ПНЖК альфа-линоленовой кислоты (АЛК), но скорость конверсии у человека очень низкая [77,78] и снижается с возрастом [79,80]. Поэтому рекомендуется употреблять рыбу, которая является основным источником омега-3 ДЦ-ПНЖК [80]. Отсутствие в рационе омега-3 ДЦ-ПНЖК и/или дефект метаболизма данных соединений приводят к усилению нейровоспаления и, как следствие, к неврологическим нарушениям [81]. В многочисленных обзорах описан мощный противовоспалительный эффект омега-3 ДЦ-ПНЖК [82,83,84,85,86].

Предложено несколько механизмов для объяснения иммуномодулирующих свойств омега-3 ДЦ-ПНЖК. Одним из наиболее правдоподобных является синтез биоактивных липидных медиаторов или оксилипинов. Оксилипины синтезируются последовательно: сначала участвующие в регуляции воспаления, такие как эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены, тромбоксан), а затем участвующие в разрешении воспаления, называемые СПМ (резольвины, протектины, марезины). СПМ обладают противовоспалительными свойствами, способствуют разрешению воспаления без иммуносупрессии, индуцируют гомеостаз [87,88,89,90], а также активно координируют и осуществляют тонкую регуляцию воспалительной реакции. Они снижают продукцию провоспалительных цитокинов и стимулируют выработку противовоспалительных цитокинов, способствуют фагоцитозу клеточных остатков и погибших клеток, не вызывая иммуносупрессии, конкурируют с провоспалительными оксилипинами, образующимися из омега-6 ПНЖК, а также снижают их концентрацию. Кроме того, они опосредуют большинство положительных эффектов, приписываемых их предшественникам [84,91,92,93]. В их синтезе принимают участие несколько ферментов: фосфолипазы A2 (ФЛA2), высвобождающие жирные кислоты из мембран, а также циклооксигеназы (ЦОГ)-2, липоксигеназы (ЛОГ) и монооксигеназы семейства цитохрома P450 (CYP450) [94]. Они превращают ДГК и ЭПК в биоактивные липидные медиаторы. В сыворотке крови человека производные ДГК и ЭПК составляют 30,7 % и 25,9 % идентифицированных СПМ соответственно [95,96]. Упомянутые выше ферменты экспрессируются в головном мозге [97,98,99,100]. После воспалительного стимула, такого как липополисахарид (ЛПС), быстро запускается экспрессия ЦОГ-2 в гиппокампе [100,101]. Показано, что ингибирование ЦОГ-2 замедляет разрешение острого воспаления [102]. 15-ЛОГ и 5-ЛОГ являются наиболее широко представленными ЛОГ в головном мозге [97]. 15-ЛОГ оказывает нейротоксичные эффекты из-за запускаемого ею окислительного стресса [103], но также обладает и нейропротекторными свойствами за счет синтеза СПМ [104,105]. Установлено, что снижение активности 15-ЛОГ (вследствие делеции гена или фармакологического ингибирования) уменьшает выработку СПМ в головном мозге и сопровождается развитием когнитивных изменений [97]. CYP450 участвует в реакциях синтеза противовоспалительных эпоксидов из омега-6 ПНЖК [106,107,108,109]. Эти ферменты также были идентифицированы в клетках головного мозга, таких как микроглия, астроциты, олигодендроциты и нейроны [110,111,112,113].

СПМ, образующиеся из ДГК

Из ДГК могут синтезироваться различные СПМ (рисунок 1): моногидрокси-ДГК (17-ГДГК) с участием ацетилированной ЦОГ-2, CYP450 и 15-ЛОГ [114,115] и резольвин D1 (RvD1) путем синтеза 17-HДГК, опосредованного 5-ЛОГ [116,117]. Эти биологически активные производные в основном присутствуют в периферических тканях, но также были обнаружены в головном мозге. Уровень RvD1 измеряли в головном мозге мыши после церебральной ишемии [118]. Его уровень модулируется при внутривенном введении ДГК [119] и во время воспаления: сначала он снижается, а затем увеличивается в фазе разрешения [120]. RvD1 действует в пикомолярном диапазоне концентраций, но биологические эффекты реализуются в наномолярном диапазоне [117,121]. Рецептор RvD1 представляет собой рецептор липоксина A4/формилпептидный рецептор 2 (ALX/FPR2) у грызунов и сцепленный с G-белком рецептор 32 (GPR32) у человека [116]. ALX/FPR2 экспрессируется в нескольких структурах: ствол головного мозга, спинной мозг, гипоталамус, кора головного мозга, гиппокамп, мозжечок и полосатое тело [122]. На клеточном уровне эти рецепторы экспрессируются в клетках микроглии [123], нейронах [122,124] и астроцитах [125,126]. Посредством этих рецепторов RvD1 регулирует микроРНК, которая играет ключевую роль в модуляции экспрессии генов-мишеней, таких как воспалительные гены [123,125,127,128,129].

Рисунок 1. Путь синтеза и рецепторы специализированных про-разрешающих медиаторов (СПМ). ЭПК — эйкозапентаеновая кислота; ДГК — докозагексаеновая кислота; ЛОГ — липоксигеназа; ЦОГ — циклооксигеназа; ALX/Fpr2 — рецептор липоксина A4/формилпептидный рецептор 2; GPR32 — сцепленный с G-белком рецептор 32; BLT1 — рецептор лейкотриена B4; ГДГК — моногидрокси-ДГК; CYP450 — моноксигеназы семейства цитохрома P450

Другие СПМ образуются из ДГК: дигидрокси-ДГК, называемый протектином D1 (PD1) или нейропротектином D1 (NPD1) образуется в ЦНС с участием 5-ЛОГ и 15-ЛОГ [130,131,132,133], а также марезин 1-2 (MaR1-2), синтезируемый 12/15-ЛОГ [114,115,134]. Уровни NPD1, MaR1 и его предшественника 14-ГДГК определены в гиппокампе [135]. Уровни NPD1 и MaR1 в гиппокампе снижаются у пациентов с болезнью Альцгеймера [136,137], а уровень NPD1 значительно увеличивается после ишемии головного мозга или инъекции ЛПС в ЦНС [118,135]. Рецептор NPD1 идентифицирован только в макрофагах периферических тканей, но не в микроглии [138], тогда как рецептор MaR1 еще не идентифицирован [136]. NPD1 регулирует экспрессию NFκB и, следовательно, экспрессию провоспалительных генов [118,139,140]. MaR1 уменьшает провоспалительные сигнальные каскады и меняет фенотип макрофагов в направлении фенотипа восстановления M2 после ишемии головного мозга или повреждения спинного мозга [141,142,143].

СПМ, образующиеся из ЭПК

ЭПК под действием ацетилированной ЦОГ-2 или CYP450 превращается в 18R-гидроксиэйкозапентаеновую кислоту (18R-ГЭПК), которая затем преобразуется в резольвины E1, E2 и E3 с участием 5-ЛОГ или 15-ЛОГ (рисунок 1) [114,144,145]. Эти производные обнаруживаются в гиппокампе [135,146,147]. RvE1 снижает экспрессию генов индуцируемых ЛПС провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β) в клетках микроглии путем ингибирования сигнального пути NFκB [123]. Рецепторы RvE1 включают сцепленный с G-белком рецептор ChemR23 или хемокиноподобный рецептор 1 (CMKLR1) [144] и рецептор лейкотриена B4 (BLT1) [148]. ChemR23 обнаруживается в префронтальной коре, гиппокампе и стволе мозга [149]. Эти рецепторы также экспрессируются в клетках микроглии [123,150], нейронах [122,124] и астроцитах [126].

Роль липидных медиаторов в разрешении воспаления

Большое количество исследований подтверждает позитивную роль омега-3 ДЦ-ПНЖК в воспалении на моделях острого и хронического воспаления у человека и животных, в том числе в головном мозге (последние обзоры см. в [82,83]). Здесь мы рассмотрим биологические роли на уровне головного мозга двух различных липидных медиаторов, RvD1 и RvE1, образующихся из омега-3 ДЦ-ПНЖК ДГК и ЭПК, известных своими мощными противовоспалительными свойствами и способностью индуцировать разрешение воспаления.

Исследования у человека

Эффекты RvD1 в основном изучали у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона (таблица 1). У пациентов с деменцией уровни RvD1 в спинномозговой жидкости положительно коррелируют с улучшением когнитивных функций [126]. RvD1 способствует фагоцитозу Aβ макрофагами, выделенными у пациентов с болезнью Альцгеймера, снижая амилоидную нагрузку [151,152]. Кроме того, Krashia и соавт. описали снижение уровня эндогенного RvD1 у пациентов с ранней болезнью Паркинсона [153]. Снижение уровня RvD1 в головном мозге при болезни Альцгеймера и Паркинсона может способствовать развитию и прогрессированию заболевания. И наоборот, описана повышенная противовоспалительная активность RvD1 у пациентов с манией и депрессией, что позволяет предположить, что RvD1 может способствовать купированию воспалительного дисбаланса [154].

Таблица 1. Роль липидных медиаторов в разрешении воспаления у человека.

Ссылка Авторы Год Пациенты / объект исследования Дополнение Основные выводы
126 Wang и соавт. 2015 Пациенты с БА, ЛКН и СКН; 57–68 лет - Уровни RvD1 в СМЖ коррелируют с показателями MMSE
151 Famenini
и соавт.
2017 ЛКН, СКН с генотипом E3/E3 или E3/E4 1000 мг ДГК + 1000 мг ЭПК/сут в течение 35 месяцев RvD1 снижает соотношение M1/M2 у пациентов с генотипом ApoE E3/E3, улучшая фагоцитоз Aβ
152 Mizwicki
и соавт.
2013 Пациенты со спорадической БА и контрольная группа - RvD1 изменяет баланс воспаления в сторону стимулирования фагоцитоза Aβ
153 Krashia и соавт. 2019 Пациенты с ранней болезнью Паркинсона   Снижение эндогенного уровня RvD1 коррелирует с повышенным уровнем провоспалительных факторов в СМЖ
154 Kok Kendirlioglu и соавт. 2019 Пациенты с биполярным расстройством-I - Увеличение RvD1 при маниакальных и депрессивных состояниях частично купирует воспалительный дисбаланс
155 Uno и соавт 2016 Пациенты, перенесшие резекцию печени Пероральные пищевые добавки Oral Impact (Nestlé Health Science), 1000 ккал/сут, содержащие ЭПК и аргинин, в течение 5 дней подряд до операции Повышенный уровень RvE1 в плазме крови подавляет острое воспаление, вызванное хирургическим вмешательством
156 Hiram и соавт. 2015 Легочные артерии человека - RvE1 снижает гиперреактивность артерий человека путем устранения маркеров воспаления

БА — болезнь Альцгеймера; ApoE — аполипопротеин E; СМЖ — спинномозговая жидкость; ЭПК — эйкозапентаеновая кислота; ЛКН — легкие когнитивные нарушения; MMSE — краткая шкала оценки психического статуса; RvD1 — резольвин D1; RvE1 — резольвин E1; СКН — субъективные когнитивные нарушения.

Эффект RvE1 у пациентов описан в периферических тканях (таблица 1) [155,156,157], но не в головном мозге. Следовательно, необходимы дополнительные исследования для развития этого направления.

Исследования у животных

В нескольких исследованиях на моделях воспаления у грызунов показано, что RvD1 и RvE1 проявляют противовоспалительную активность в ЦНС (таблица 2). Так, у крыс с геморрагическим шоком или диабетической ретинопатией, индуцированной стрептозотоцином (STZ), RvD1 снижает активацию NFκB и экспрессию провоспалительных факторов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) [158,159].

RvD1 ослабляет нейровоспаление путем воздействия на рецептор ALX-FPR2 через микроРНК у моделей детенышей крыс с неонатальной гипоксией-ишемией или в модели отдаленного повреждения [125,160]. Кроме того, RvD1 индуцирует поляризацию макрофагов и микроглии в направлении фагоцитарного фенотипа M2 [161,162,163]. На крысиной модели болезни Паркинсона показано, что длительное и раннее введение RvD1 предотвращает центральное и периферическое воспаление, а также дисфункцию нейронов и двигательные нарушения [153]. Кроме того, предшественники RvD1, 17R-ГДГК и 17S-ГДГК снижают выработку провоспалительных цитокинов в спинном мозге и в гиппокампе [135,164].

Таблица 2. Роль липидных медиаторов в разрешении воспаления у животных

Ссылка Авторы Год Лечение Основные выводы
97 Shalini и соавт. 2018 Нокдаун гена Alox15 Снижение содержания RvD1 в префронтальной коре связано с изменением эффективности кратковременной памяти
125 Bisicchia
и соавт.
2018 Внутрибрюшинная инъекция RvD1 (0,4 мкг/кг) через 3, 5 и 7 дней после ГЦЭ RvD1 снижает глиальную активацию и предотвращает гибель нейронов, способствуя функциональному восстановлению
135 Orr и соавт. 2013 Интрацеребровентрикулярное введение 17S-ГПДГК (1 мкг) в течение 24 ч с помощью осмотического насоса 17S-ГПДГК снижает уровень маркеров нейровоспаления в гиппокампе
153 Krashia и соавт. 2019 Внутрибрюшинная инъекция RvD1 (0,2 мкг/кг) два раза в неделю в течение 8 недель RvD1 предотвращает активацию микроглии, снижает экспрессию ИФН-γ и ГКГС-II в СМЖ, а также нейрональный и моторный дефицит
158 Sordi и соавт. 2019 Внутривенная инъекция RvD1 (0,3 или 1 мкг/кг) Введение RvD1 во время реанимации ингибирует активацию NFκB и снижает экспрессию провоспалительных факторов
159 Yin и соавт. 2017 Интравитреальное введение RvD1 (1000 нг/кг) RvD1 ингибирует активацию инфламмасомы NLRP3 и связанную с ней продукцию цитокинов
160 Liu и соавт.  2019 Внутрибрюшинная инъекция RvD1 (5 мкг/кг) за 1 час до гипоксии-ишемии Введение RvD1 уменьшает относительную площадь инфаркта, активацию микроглии и уровень провоспалительных факторов
161 Rossi и соавт.  2015 Интравитреальное введение RvD1 (10, 100, 1000 нг/кг) RvD1 уменьшает повреждение глаз, снижая количество B- и T-лимфоцитов, изменяя экспрессию микроРНК и поляризацию резидентных макрофагов и уменьшая локальные уровни убиквитин-протеасомной системы
162 Titos и соавт. 2011 10 нМ RvD1 RvD1 поляризует макрофаги в направлении фенотипа M2 и усиливает фагоцитоз макрофагами
164 Abdelmoaty и соавт. 2013 Интратекальное введение 17R-RvD1 (300 нг) 17R-RvD1 снижал индуцированное каррагинаном высвобождение ФНО-α в спинном мозге
165 Kantarci
и соавт.
2018 Внутрибрюшинная инъекция RvE1 (1,5 мкг/кг) три раза в неделю в течение 2 месяцев RvE1 восстанавливает экспрессию трех СПМ и уровни цитокинов в префронтальной коре
166 Harrison
и соавт.
2015 Внутрибрюшинная инъекция RvE1 или 17R-RvD1 (100 нг) в течение 7 дней подряд с первой инъекцией за 3 дня до индукции ЧМТ RvE1 и 17R-RvD1 снижают активацию и способствуют разветвлению микроглии. 17R-RvD1, но не RvE1, уменьшает когнитивный дефицит.
167 Terrando
и соавт.
2013 Внутрибрюшинная инъекция 17R-RvD1 (100 нг) перед операцией 17R-RvD1 снижает уровни ИЛ-6 в плазме крови через 6 ч и через 24 ч после операции
168 Delpech
и соавт.
2015   Увеличение количества ПНЖК омега-3 в головном мозге снижает выработку провоспалительных цитокинов, индуцированных ЛПС, и последующее нарушение пространственной памяти
169 Luo и соавт. 2014   Подавление активации NFκB, снижение уровня провоспалительных медиаторов, снижение активации микроглии и повышение уровня RvD1 в гиппокампе. Менее выраженная гибель нейронов CA1 гиппокампа и менее тяжелый когнитивный дефицит
171 Deyama
и соавт.
2017 Интрацеребровентрикулярная инфузия RvD1 (10 нг) и RvD2 (10 нг) через 22 часа после введения ЛПС Антидепрессивный эффект RvD1 и RvD2, реализуемый через сигнальный путь mTORC1
172 Deyama
и соавт.
2018 Интрацеребровентрикулярные инфузии RvE1 (1 нг) или RvE2 (10 нг) через 22 часа после введения ЛПС Антидепрессивный эффект RvE1 и RvE2, опосредованный ChemR23 в префронтальной коре и гиппокампе
173 Deyama
и соавт.
2018 Интрацеребровентрикулярные инфузии RvE3 (10 или 100 нг) через 22 часа после введения ЛПС Антидепрессивное действие RvE3
174 Klein и соавт. 2014 Внутривенное введение RvD1, 17R-RvD1 или RvD2 (300 нг/особь) через 30 мин после индукции фибромиалгии и затем через 4 дня, за 30 мин до оценки поведения 17R-RvD1 и RvD2 (но не RvD1) уменьшают симптомы боли и депрессии
175 Gilbert и соавт. 2014 Диета, богатая омега-3 ПНЖК, за 10 дней до инфаркта миокарда + инъекция RvD1 в левый желудочек на 10 день за 5 мин до ишемии RvD1 восстанавливает кардиопротекцию при использовании одновременно с ингибиторами 15-липоксигеназы и циклоксигеназы-2
176 Ishikawa
и соавт.
2017 Интрацеребровентрикулярная инфузия RvD1 или RvD2 (10 нг) RvD1 и RvD2 уменьшают проявления депрессивного поведения

ChemR23 — рецептор хемерина 23; ЦСЖ — спинномозговая жидкость; ГЦЭ — гемицеребеллэктомия; ГПДГК — гидропероксил-докозагексаеновая кислота; ЛПС — липополисахарид; ГКГС-II — главный комплекс гистосовместимости II; mRORC1 — комплекс мишени рапамицина в клетках млекопитающих 1; NlRP3 — NOD-подобное семейство рецепторов, домен, содержащий пирин, 3; ПНЖК — полиненасыщенная жирная кислота; RvD — резольвин D; RvE — резольвин E; СПМ — специализированные про-разрешающие медиаторы; STZ — стрептозотоцин; ЧМТ — черепно-мозговая травма.

RvE1 снижает экспрессию провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 в префронтальной коре и уменьшает нейропатологические признаки нарушений, связанных с Aβ, в мышиной модели болезни Альцгеймера [165]. Кроме того, многократное введение RvE1 замедляет активацию микроглии путем стимулирования ее разветвления после черепно-мозговой травмы или повреждения периферических отделов нервной системы [166].

Влияние RvD1 на нейровоспаление связано с влиянием на когнитивные функции. Кроме того, RvD1 предотвращает когнитивные нарушения. В модели системного воспаления или черепно-мозговой травмы у грызунов внутрибрюшинное введение 17R-RvD1 предотвращает снижение когнитивных функций [166,167]. Следует отметить, что более высокие уровни RvD1 в головном мозге у мышей Fat-1 из-за более высокого содержания омега-3 ДЦ-ПНЖК в головном мозге, обусловленного генетическими механизмами, связаны с меньшим когнитивным дефицитом, менее выраженной активацией микроглии и сниженным провоспалительным статусом после ишемии головного мозга [168,169]. И наоборот, более низкие уровни RvD1 в головном мозге из-за ингибирования 15-ЛОГ сопровождаются изменениями кратковременной памяти и синаптической пластичности у крыс [97].

В обзоре Furuyashiki и соавт. показано, что RvD и RvE предотвращают изменения эмоционального поведения в моделях расстройств настроения у грызунов [170]. Эти СПМ оказывают положительное влияние на депрессию, индуцированную ЛПС, хроническим стрессом или обусловленную перенесенным инфарктом миокарда [164,171,172,173,174,175,176].

Исследования in vitro

Эффекты RvD1 и RvE1 изучены на разных клетках головного мозга и показана их способность индуцировать разрешение воспаления (таблица 3). В клетках микроглии RvD1 усиливает действие противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, Arg1 и Ym1 и снижает активацию микроглии за счет снижения экспрессии CD11b, что приводит к более противовоспалительному фенотипу микроглии [163,177,178]. Кроме того, RvD1 снижает экспрессию гена ЛПС-индуцированных провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β) в клетках BV2 микроглии путем регулирования экспрессии микроРНК [123]. Также сообщалось, что RvD1 подавляет индуцированное Aβ воспаление в микроглии человека [136]. RvD2 снижает экспрессию толл-подобного рецептора 4 (TLR4, рецептор ЛПС) после введения ЛПС и, следовательно, подавляет его последующий сигнальный путь NFκB [179]. RvE1 также снижает активацию микроглии и высвобождение провоспалительных цитокинов в клетках микроглии [123,177]. В астроцитах RvD1 снижает индуцированную ЛПС продукцию ФНО-α [164]. В нейронах из спинальных ганглиев RvD1 увеличивает рост аксонов [180]. В нейронах PC12, используемых в качестве модели болезни Паркинсона in vitro, RvD1 снижает экспрессию мРНК ФНО-α и ИЛ-6 [181]. Противовоспалительные свойства RvD1 также исследовали на макрофагах. RvD1 снижает экспрессию провоспалительных маркеров (цитокинов, ПГЕ2) и увеличивает уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в мышиных макрофагах, стимулируемых ЛПС [182]. RvD1 посредством рецептора GPR32 поляризует первичные макрофаги человека в направлении фенотипа, способствующего разрешению воспаления [183].

Таблица 3. Роль липидных медиаторов в разрешении воспаления in vitro.

Ссылка Год Клетки Лечение Основные выводы
123 2016 Клетки микроглии BV-2 10 нМ RvD1 или RvE1, за 30 мин до обработки ЛПС и далее в течение 24 ч И RvD1, и RvE1 снижали экспрессию гена ЛПС-индуцированных провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β) посредством микроРНК для RvD1 и путем воздействия на сигнальный путь NFκB для RvE1
136 2016 Клетки микроглии CHME3 человека 0–0,5 мкМ RvD1 в течение 1 ч и 6 ч RvD1 подавляет воспаление, вызванное Aβ42, за счет снижения активации микроглии
163 2014 Клетки микроглии BV-2 1, 10 или 100 нМ RvD1 в течение 30 минут перед добавлением 10 нг/мл ИЛ-4 RvD1 усиливает индуцированную ИЛ-4 поляризацию M2
164 2013 Первичные астроциты крысы  500 нМ 17-R-RvD1, за 30 мин до стимуляции ИФН-γ или ЛПС и далее в течение 24 ч 17-R-RvD1 ослабляет выработку ИФН-γ или ЛПС-индуцированного ФНО-α
177 2013 Первичные клетки микроглии  1, 10, 100 нг/мл RvE1, за 15 минут до обработки ЛПС и на протяжении обработки ЛПС продолжительностью 24 ч RvE1 подавляет ЛПС-индуцированный микроглиоз и предотвращает высвобождение ФНО-α
179 2015 Первичные клетки микроглии крысы  1,25, 2,5, 5, 10, 20 мкМ RvD2 за 2 часа до обработки ЛПС и на протяжении обработки ЛПС продолжительностью 2 ч RvD2 снижает уровень маркеров воспаления, индуцированных ЛПС (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-18, NO, TLR4, NFκB, IκB), и маркеров активации микроглии (Iba1, CD11b)
180 2015 Первичные нейроны мыши  50 нМ RvD1 в течение 24 ч RvD1 стимулирует рост аксонов
181 2017 Модель болезни Паркинсона на клетках PC12  50, 100, 200 нМ RvD1 за 2 часа до обработки MPP+ RvD1 ослабляет активацию экспрессии мРНК ФНО-α и ИЛ-6 под действием MPP+ посредством ингибирования активации сигнальных путей p38/ERK и NFκB
182 2019 Макрофаги RAW 264.7 мыши  100, 200, 500 нМ RvD1 в течение 72 ч RvD1 снижает индуцированную ЛПС продукцию ПГЕ2 и ФНО-α и увеличивает выработку ИЛ-10
183 2016 Первичные макрофаги человека 10 нМ RvD1 в течение 48 ч RvD1 снижает секрецию ИЛ-1β и ИЛ-8 и демонстрирует тенденцию к снижению MCP-1 посредством активации GPR32

RvD1 — резольвин D1; RvE1 — резольвин E1; GPR32 — сцепленный с G-белком рецептор 32; MPP+ — 1-метил-4-фенилпиридиний-ион; ПГЕ2 — простагландин Е2.

Дефекты липидного обмена и выработка липидных медиаторов в процессе старения

В процессе старения снижаются уровни омега-3 ДЦ-ПНЖК, хотя в разных структурах мозга данные процессы выражены в разной степени [30,32,70,184]. Данное снижение описано у человека [185,186], особенно в коре, гиппокампе и мозжечке [73,187,188,189], а также у грызунов [30,32,190,191], в частности, в гиппокампе [191] и коре [73], которые являются ключевыми структурами в процессах, связанных с памятью. Это снижение происходит главным образом из-за изменений в метаболизме липидов: нарушение всасывания незаменимых жирных кислот в кишечнике [192,193,194], снижение активности ферментов синтеза фосфолипидов [195], снижение скорости превращения предшественников в ДЦ-ПНЖК из-за снижения активности ферментов, участвующих в их синтезе, в частности Δ6-десатуразы [186,196,197], а также изменение экспрессии генов, участвующих в метаболизме ПНЖК. Так, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах десатуразы FADS1 (Δ5-десатураза), FADS2 (Δ6-десатураза), а также ELOVL2 (элонгаза 2) связаны с более высокими уровнями АЛК и более низкими уровнями фосфолипидов ЭПК в плазме крови по мере старения, что позволяет предположить различные скорости конверсии [198]. Кроме того, еще одной возможной причиной снижения содержания омега-3 ДЦ-ПНЖК в мембранах является их высокая склонность к окислению с образованием продуктов перекисного окисления, таких как малональдегид (MDA), 4-гидрокси-2-ноненал (4-HNE) или 4-гидрокси-2-гексенал (4-HHE). Показано, что уровни MDA и 4-HNE повышаются с возрастом в головном мозге людей и грызунов [199,200].

Нарушение метаболизма ДГК, связанное со старением, может играть роль в снижении когнитивных функций (рисунок 2). Это было продемонстрировано как на людях, так и на животных. У пожилых людей снижение потребления омега-3 ПНЖК, сопровождающееся снижением уровня ДГК в эритроцитах, обратно коррелирует с возрастным снижением когнитивных функций [201,202,203]. У крыс диета с низким содержанием ДГК в течение одного или нескольких поколений приводит к изменениям когнитивных функций [204,205,206]. Также удалось показать, что диета с дефицитом омега-3 ПНЖК у пожилых мышей ухудшает память, синаптическую пластичность, а также способствует развитию нейровоспаления [32,207,208,209,210]. Кроме того, снижение содержания ДГК в головном мозге, вызванное диетой с дефицитом омега-3 ПНЖК, повышает предрасположенность к воспалению, которое приводит к синаптическим изменениям и нарушениям памяти [211,212]. Напротив, применение добавок омега-3 ДЦ-ПНЖК в течение 2 месяцев у пожилых мышей (в возрасте от 20 до 22 месяцев) устраняет возрастной дефицит пространственной памяти [30].

Рисунок 2. Влияние старения на липидный обмен. АЛК — альфа-линоленовая кислота; ПНЖК — полиненасыщенная жирная кислота; СПМ — специализированный про-разрешающий медиатор.

Возрастное изменение метаболизма омега-3 ПНЖК способствует снижению содержания омега-3 ДЦ-ПНЖК в фосфолипидах головного мозга. Поскольку омега-3 ДЦ-ПНЖК являются предшественниками биоактивных медиаторов, участвующих в разрешении воспаления, это может влиять на профиль и продукцию СПМ. Так, недавно было показано, что профиль оксилипинов в крови изменяется у здоровых мужчин и женщин в возрасте 45–64 лет по сравнению с молодыми людьми в возрасте 19–28 лет [213,214]. Более того, Gangemi и соавт. (2005) продемонстрировали, что старение сопровождается снижением уровня LxA4/лейкотриена в моче и соотношения противовоспалительных/провоспалительных медиаторов, синтезированных из арахидоновой кислоты. Данное соотношение рассматривается в качестве показателя эндогенного противовоспалительного потенциала [215]. Кроме того, уровень LxA4 значительно ниже в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с пациентами с легкими когнитивными нарушениями или субъективными когнитивными нарушениями, с положительной корреляцией между уровнем LxA4 в СМЖ и когнитивными функциями [126].

У животных также описана модификация профиля оксилипинов при старении. У пожилых грызунов наблюдаются более высокие уровни TxB2, 6-кето-PGF1α и подобных PD1 метаболитов [214]. В модели мышей, предрасположенных к ускоренному старению (SAMP8), в коре головного мозга обнаруживаются более высокие уровни ПГЕ2, TxB2 и 9,10-DiHOME и более низкие уровни медиаторов, образующихся из 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-ГЭТК) и ДГК (11-, 14- и 20-HDoHE) [214]. Однако по сравнению с мышами того же возраста, устойчивыми к ускоренному старению 1 (SAMR1), у мышей SAMP8 не обнаружено каких-либо различий в уровнях LXA4 или RvD1, несмотря на более выраженное воспаление у мышей SAMP8 [216]. Кроме того, у пожилых мышей BalbC определяются более высокие уровни провоспалительных LTB4 и ПГ и более низкие уровни противовоспалительные RvD1 и MaR1 в перитонеальных макрофагах по сравнению с молодыми мышами [217].

Модификации профиля оксилипинов связаны с изменениями экспрессии ферментов, участвующих в их синтезе. По результатам посмертных исследований головного мозга показано, что у людей экспрессия PLA2 и ЛОГ увеличивается с возрастом [214]. Аналогичные результаты были получены при сравнении пациентов в возрасте 70 лет и 41 года в отношении PLA2 и CYP [214]. У пациентов с болезнью Альцгеймера уровень 15-ЛОГ также повышен в гиппокампе [126].

У животных экспрессия 5-ЛОГ увеличивается с возрастом [214], тогда как экспрессия 12-ЛОГ снижена у мышей SAMP8 в возрасте 9 месяцев [216].

Изменения профиля оксилипинов могут приводить к компенсаторным изменениям для их рецепторов. Так, у людей уровни ALX/FPR2 и ChemR23 выше в гиппокампе пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой [126]. Аналогичный результат был получен для ALX/FPR2 у мышей SAMP8, несмотря на то, что уровень сходен с таковым у контрольных мышей SAMR1 [216].

Все эти результаты свидетельствуют об изменении разрешении воспаления в процессе старения, что может способствовать возрастному снижению когнитивных функций, поскольку высокая степень воспаления сопровождается изменением когнитивных функций.

Данные, подтверждающие роль поступающих с пищей омега-3 ПНЖК в процессе старения

Биоактивные питательные вещества, такие как омега-3 ПНЖК, представляют собой интересный потенциальный способ предотвращения или замедления развития нейровоспаления, возникающего в процессе старения. Данный обзор будет сосредоточен на поступающих с пищей омега-3 ПНЖК, поскольку они модифицируют уровни омега-3 ДЦ-ПНЖК в головном мозге [83,84,218], которые обладают одновременно противовоспалительными свойствами, способствуют разрешению воспаления и предотвращают снижение когнитивных функций, связанное со старением.

Данные, полученные в исследованиях на человеке (таблица 4) и животных (таблица 5) подтверждают значимую роль омега-3 ДЦ-ПНЖК в регуляции обоих воспалительных путей и в конечном итоге в разрешении воспаления, в том числе в головном мозге (недавний обзор представлен в [83]). Здесь будет рассмотрено применение пищевых добавок на основе омега-3 ДЦ-ПНЖК в процессе старения. Barberger-Gateau показал, что чем больше потребление омега-3 ПНЖК у пожилых людей, тем меньше риск снижения когнитивных функций [219]. Tan и соавт. в исследовании Framingham также продемонстрировали, что более низкие уровни ДГК в эритроцитах связаны с когнитивными нарушениями [220]. Кроме того, в проспективном наблюдательном исследовании показано, что исходные уровни потребления ДГК с пищей в возрасте 70 лет положительно коррелируют с лучшими показателями теста на эксплицитную память в возрасте 75 лет у здоровой популяции [221]. Применение пищевых добавок с омега-3 ПНЖК у людей основано на наблюдательных исследованиях, в которых была выявлена связь между потреблением ДГК с пищей и улучшением когнитивной функции и/или менее выраженным снижением когнитивных функций у пожилых людей. Так, потребление рыбьего жира, приводящее к повышению уровня ДГК в эритроцитах, было связано с улучшением когнитивных функций у пожилых людей [222] и с более низким риском развития неврологических расстройств [223,224,225]. Добавление ДГК в рацион сопровождается более высокой результативностью и скоростью в тесте вербального обучения в когорте здоровых людей в возрасте 45–70 лет [226] и улучшением баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) при их использовании для оценки когнитивных функций и способностей памяти в когорте пожилых людей в возрасте 75 лет [227]. Yurko-Mauro и соавт. показали в систематическом мета-анализе, что прием ДГК улучшает эпизодическую, кратковременную и семантическую память [228]. В более новом исследовании McNamara и соавт. продемонстрировали, что потребление рыбьего жира снижает выраженность нарушений в повседневной деятельности, а также улучшает познавательные способности у пожилых людей с когнитивными жалобами [229]. Кроме того, показана обратно пропорциональная зависимость уровня цитокинов от уровня циркулирующих омега-3 ПНЖК (включая ДГК) [230,231,232].

Таблица 4. Данные, подтверждающие роль поступающих с пищей омега-3 ПНЖК в процессе старения у людей

Ссылка Год Пациенты / объект исследования Дополнение Основные выводы
219 2009 Участники когорты из трех городов (75,9 лет) Средиземноморская диета в течение 5 лет Более высокая приверженность средиземноморской диете связана с улучшением когнитивных функций
220 2012 Участники когорты исследования Framingham без деменции (67 лет) Пищевые привычки Более низкий уровень ДГК в эритроцитах связан с более низкими баллами в тестах на зрительную память, исполнительную функцию и абстрактное мышление
221 2013 Участники когорты исследования PIVUS (70 лет) Пищевые привычки за 5 лет Потребление с пищей ЭПК и ДГК в течение 7 дней сопровождается улучшением общего когнитивного функционирования
222 2004 Участники из Абердина (64 года) Пищевая добавка рыбьего жира Использование пищевых добавок рыбьего жира и содержание омега-3 ПНЖК в эритроцитах связано с повышенным когнитивным функционированием в процессе старения
223 2003 Участники проекта «Здоровье и старение в Чикаго» (73 года) Пищевые привычки Общее потребление омега-3 ПНЖК (и ДГК) связано со снижением риска развития болезни Альцгеймера
224 2007 Участники когорты из трех городов (75,9 лет) Средиземноморская диета в течение 4 лет Еженедельное потребление рыбы или регулярное потребление масел, богатых омега-3 ПНЖК, связано со снижением риска развития болезни Альцгеймера
225 2009 Участники когорты Роттердамского исследования (> 55 лет) Умеренное потребление рыбы Умеренное потребление рыбы не связано с риском развития деменции
226 2004 Участники когорты из Дутинхема (45–70 лет) Пищевые привычки Потребление омега-3 ПНЖК из морепродуктов (жирной рыбы) обратно пропорционально риску нарушения общей когнитивной функции и скорости
227 2010 Пожилое население Астурии (75 лет) Пищевые привычки Потребление ЭПК и ДГК (потребление рыбы) обратно пропорционально выраженности когнитивных нарушений
229 2018 Участники из Цинциннати (62–80 лет) Дополнительное потребление 1,6 г/сут ЭПК + 0,8 г/сут ДГК в течение 24 недель Дополнительное потребление ЭПК и ДГК сопровождается снижением симптомов когнитивных нарушений в повседневной деятельности
230 2006 Участники из Кьянти (20–98 лет) Пищевые привычки Более высокие уровни омега-3 ПНЖК в плазме крови связаны с более низкими уровнями провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ИЛ-1ra, ФНО-α, СРБ) и более высокими уровнями противовоспалительных маркеров (растворимый ИЛ-6r, ИЛ-10, ТФР-β)
231 2012 Участники когорты исследования «Здоровье, питание, активность и образ жизни» (> 29 лет) Пищевые привычки Более высокое потребление омега-3 ПНЖК связано со снижением выраженности воспаления (уровень СРБ) и утомляемости
232 2009 Участники когорты исследования «Сердце и душа» (> 64 лет) Пищевые привычки Обратная связь между уровнями омега-3 ПНЖК в эритроцитах и воспалительными маркерами СРБ и ИЛ-6

СРБ — С-реактивный белок; ДГК — докозагексаеновая кислота; ЭПК — эйкозапентаеновая кислота; PIVUS — проспективное исследование сосудистой системы у пожилых жителей Уппсалы (Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors); ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты.

Таблица 5. Данные, подтверждающие роль поступающих с пищей омега-3 ПНЖК в процессе старения у животных.

Ссылка Год Животные Лечение Основные выводы
30 2012 Мыши C57BL/6J в возрасте 20 мес Дополнительное введение ЭПК и ДГК в период с 20 до 22 месяцев (25 мг/сут и 15 мг/сут) Добавка омега-3 ПНЖК снижает экспрессию цитокинов в гиппокампе и выраженность изменений морфологии астроцитов, а также устраняет дефицит пространственной памяти
233 2001 Крысы линии Вистар в возрасте 100 нед Дополнительно введение ДГК (300 мг/кг/сут) в течение 5 недель Дополнительное введение омега-3 ПНЖК уменьшает количество ошибок долговременной и кратковременной памяти
234 2008 Мыши SAMP8 в возрасте 10 месяцев Дополнительное введение ЭПК и ДГК в течение 8 недель (11,7 % ЭПК и 14,3 % ДГК в рационе) Дополнительное введение омега-3 ПНЖК замедляет снижение когнитивных функций за счет включения омега-3 ПНЖК в фосфолипиды головного мозга
235 2007 Мыши C57BL/6 в возрасте 6 недель Дополнительное введение ЭПК и ДГК (400–600 мг/сут) в течение 8 недель Дополнительное введение омега-3 ПНЖК снижает выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α) перитонеальными макрофагами
236 2006 Мыши B6C3F1 в возрасте 7 недель Дополнительное введение ЭПК и ДГК в течение 4 недель (35 мг/сут и 150 мг/сут) Дополнительное введение омега-3 ПНЖК подавляет транскрипцию ИЛ-6 в макрофагах на модели нефропатии
237 1995 Мыши MF1, получающие корм с высоким содержанием жиров Дополнительное введение ЭПК и ДГК (120 мг/сут и 50 мг/сут) в течение 8 недель Дополнительное введение омега-3 ПНЖК снижает выработку макрофагами ФНО-α и ИЛ-6
238 1999 Взрослые мыши C57BL/6, получающие корм с высоким содержанием жиров (20 %) Дополнительное введение ЭПК и ДГК в течение 5 недель (100 мг/сут и 100 мг/сут) Дополнительное введение омега-3 ПНЖК снижает концентрации ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β в плазме крови после введения ЛПС
239 1995 Серые крысы в возрасте 5 недель Дополнительное введение в рацион 14 % рыбьего жира в течение 6 недель Дополнительное введение омега-3 ПНЖК снижает продукцию ИЛ-1β в макрофагах
240 2006 Взрослые крысы Спрег-Доули Дополнительное введение ЭПК и ДГК в течение 6 недель Дополнительное введение омега-3 ПНЖК снижает уровни ИЛ-6 в плазме после однократного введения экзогенного ИЛ-1β человека
241 2007 Крысы линии Вистар в возрасте 22 мес Дополнительное введение ЭПК в течение 4 недель (125 мг/сут) Дополнительное введение ЭПК снижает концентрацию ИЛ-1β и ИФН-γ и экспрессию JNK в гиппокампе, что сопровождается снижением возрастного и Aβ-индуцированного дефицита ДВП

ДГК — докозагексаеновая кислота; ЭПК — эйкозапентаеновая кислота; ДВП — долгосрочная потенциация; ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты.

Положительные эффекты омега-3 ДЦ-ПНЖК также были обнаружены у животных. Применение диеты с повышенным содержанием ДГК/ЭПК у пожилых мышей защищает их от нейровоспаления и когнитивных нарушений [30] и улучшает пространственное восприятие, способность к обучению и память [233,234]. Интервенционные исследования на пожилых грызунах показали, что потребление корма, обогащенного рыбьим жиром, снижает продукцию ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6 ex vivo моноцитами и макрофагами [235,236,237]. Кроме того, концентрации ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6 в циркулирующей крови после введения ЛПС ниже у крыс и мышей, получавших корм, обогащенный рыбьим жиром [238,239,240]. Также показано, что связанная с возрастом экспрессия провоспалительных цитокинов в головном мозге грызунов снижается при высоких уровнях ДГК [241].

Кроме того, можно модулировать профиль оксилипинов путем изменения рациона. Так, в обзоре Caligiuri и соавт. показано, что профиль оксилипинов в крови человека изменяется в сторону менее выраженного воспаления после потребления омега-3 ДЦ-ПНЖК [214]. Мы обнаружили, что после введения ЛПС у мышей увеличение уровня омега-3 ДЦ-ПНЖК в головном мозге при приеме пищевых добавок способствует синтезу СПМ из омега-3 ПНЖК и уменьшает уровни СПМ из омега-6 ПНЖК, что соответствует противовоспалительному профилю [100]. Кроме того, повышенное содержание провоспалительных оксилипинов в плазме крови у пожилых людей купируется при введении в рацион омега-3 ПНЖК (альфа-линоленовой кислоты, предшественника омега-3 ДЦ-ПНЖК) [213]. Исследование OmegAD показало, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших омега-3 ПНЖК, сохраняются уровни RvD1 в отличие от пациентов, получавших плацебо [242]. У пожилых крыс добавление омега-3 ДЦ-ПНЖК увеличивает уровень образующихся из ДГК оксилипинов в коре головного мозга и улучшает способность к обучению, связанную с памятью [243].

Изменение уровня СПМ в крови и клетках головного мозга пожилых людей и грызунов сопровождается некоторым изменением экспрессии ферментов, участвующих в их синтезе. Экспрессия мРНК 15-ЛОГ увеличивается в группе, получавшей добавки омега-3 ДЦ-ПНЖК, и снижается при диете с дефицитом омега-3 ДЦ-ПНЖК [100,244,245]. 15-ЛОГ синтезирует как 15-ГЭТК, которая ингибирует NFκB [103], так и RvD1, что способствует сохранению когнитивных функций [97].

Эти результаты свидетельствуют о том, что пищевые привычки могут быть важными регуляторами профиля оксилипинов и подчеркивают важность соблюдения диеты, богатой омега-3 ПНЖК.

Выводы

Старение характеризуется низкоактивным нейровоспалением, в частности, активацией клеток микроглии и увеличением выработки провоспалительных факторов в головном мозге, таких как цитокины. Это нейровоспаление связано со снижением когнитивных функций (у 15–20 % пожилых людей старше 65 лет), что влияет на качество жизни и оказывает серьезный экономический и социальный эффект. В данном контексте приоритетным является поиск стратегий для замедления развития нейродегенеративных заболеваний. Омега-3 ДЦ-ПНЖК и их биоактивные липидные производные (СПМ) являются многообещающими вариантами, поскольку они уменьшают и устраняют воспаление. СПМ меняются в процессе старения и при определенных особенностях рациона, что подчеркивает важность питания в регуляции воспаления. Изменения баланса омега-3 ПНЖК в рационе могут оказывать значительное влияние на метаболизм ПНЖК в головном мозге и, в конечном итоге, на реакцию на нейровоспаление, особенно в процессе старения. Для подтверждения роли СПМ в возрастных изменениях необходимы дополнительные исследования, причем это направление еще мало изучено. Необходимо исследовать комбинации различных оксилипинов для усиления их положительного влияния на процесс старения, а также определение клинической лекарственной формы (инкапсулированные СПМ или более стабильные аналоги СПМ), дозы и способа введения.

Вклад авторов

Все авторы (C.J., A.-L.D., M.C., V.P., S.L.) внесли свой вклад в написание рукописи. Все авторы прочитали и согласовали опубликованную версию рукописи.

Финансирование

Финансирование APC осуществлялось за счет Programme FUI, проект BrainBooster, номер гранта DOS0049628/00.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

  1. Camfield, D.A.; Owen, L.; Scholey, A.B.; Pipingas, A.; Stough, C. Dairy constituents and neurocognitive health in ageing. Br. J. Nutr. 2011, 106, 159–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  2. Bousquet, J.; Kuh, D.; Bewick, M.; Standberg, T.; Farrell, J.; Pengelly, R.; Joel, M.E.; Rodriguez Mañas, L.; Mercier, J.; Bringer, J.; et al. Operational Definition of Active and Healthy Ageing (AHA): A Conceptual Framework. J. Nutr. Health Aging 2015, 19, 955–960. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  3. Perez, S.D.; Du, K.; Rendeiro, C.; Wang, L.; Wu, Q.; Rubakhin, S.S.; Vazhappilly, R.; Baxter, J.H.; Sweedler, J.V.; Rhodes, J.S. A unique combination of micronutrients rejuvenates cognitive performance in aged mice. Behav. Brain Res. 2017, 320, 97–112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Erickson, C.A.; Barnes, C.A. The neurobiology of memory changes in normal aging. Exp. Gerontol. 2003, 38, 61–69. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Blennow, K.; de Leon, M.J.; Zetterberg, H. Alzheimer’s disease. Lancet 2006, 368, 387–403. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Di Benedetto, S.; Müller, L.; Wenger, E.; Düzel, S.; Pawelec, G. Contribution of neuroinflammation and immunity to brain aging and the mitigating effects of physical and cognitive interventions. Neurosci. Biobehav. Rev. 2017, 75, 114–128. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  7. Spittau, B. Aging Microglia-Phenotypes, Functions and Implications for Age-Related Neurodegenerative Diseases. Front. Aging Neurosci. 2017, 9, 194. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Salter, M.W.; Stevens, B. Microglia emerge as central players in brain disease. Nat. Med. 2017, 23, 1018–1027. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Heneka, M.T.; Carson, M.J.; El Khoury, J.; Landreth, G.E.; Brosseron, F.; Feinstein, D.L.; Jacobs, A.H.; Wyss-Coray, T.; Vitorica, J.; Ransohoff, R.M.; et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2015, 14, 388–405. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  10. Biber, K.; Neumann, H.; Inoue, K.; Boddeke, H.W.G.M. Neuronal “On” and “Off” signals control microglia. Trends Neurosci. 2007, 30, 596–602. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Streit, W.J. Microglial senescence: Does the brain’s immune system have an expiration date? Trends Neurosci. 2006, 29, 506–510. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Davies, D.S.; Ma, J.; Jegathees, T.; Goldsbury, C. Microglia show altered morphology and reduced arborization in human brain during aging and Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 2017, 27, 795–808. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Streit, W.J.; Mrak, R.E.; Griffin, W.S.T. Microglia and neuroinflammation: A pathological perspective. J. Neuroinflammation 2004, 1, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  14. Hefendehl, J.K.; Neher, J.J.; Sühs, R.B.; Kohsaka, S.; Skodras, A.; Jucker, M. Homeostatic and injury-induced microglia behavior in the aging brain. Aging Cell 2014, 13, 60–69. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Sheffield, L.G.; Berman, N.E. Microglial expression of MHC class II increases in normal aging of nonhuman primates. Neurobiol. Aging 1998, 19, 47–55. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Sloane, J.A.; Hollander, W.; Moss, M.B.; Rosene, D.L.; Abraham, C.R. Increased microglial activation and protein nitration in white matter of the aging monkey. Neurobiol. Aging 1999, 20, 395–405. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Perry, V.H.; Matyszak, M.K.; Fearn, S. Altered antigen expression of microglia in the aged rodent CNS. Glia 1993, 7, 60–67. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Ogura, K.; Ogawa, M.; Yoshida, M. Effects of ageing on microglia in the normal rat brain: Immunohistochemical observations. NeuroReport 1994, 5, 1224–1226. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Domínguez-González, M.; Puigpinós, M.; Jové, M.; Naudi, A.; Portero-Otín, M.; Pamplona, R.; Ferrer, I. Regional vulnerability to lipoxidative damage and inflammation in normal human brain aging. Exp. Gerontol. 2018, 111, 218–228. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Esiri, M.M. Ageing and the brain. J. Pathol. 2007, 211, 181–187. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Matt, S.M.; Johnson, R.W. Neuro-immune dysfunction during brain aging: New insights in microglial cell regulation. Curr. Opin. Pharmacol. 2016, 26, 96–101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  22. Sierra, A.; Gottfried-Blackmore, A.C.; McEwen, B.S.; Bulloch, K. Microglia derived from aging mice exhibit an altered inflammatory profile. Glia 2007, 55, 412–424. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Eichhoff, G.; Busche, M.A.; Garaschuk, O. In vivo calcium imaging of the aging and diseased brain. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2008, 35 (Suppl. S1), S99–S106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Safaiyan, S.; Kannaiyan, N.; Snaidero, N.; Brioschi, S.; Biber, K.; Yona, S.; Edinger, A.L.; Jung, S.; Rossner, M.J.; Simons, M. Age-related myelin degradation burdens the clearance function of microglia during aging. Nat. Neurosci. 2016, 19, 995–998. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Norden, D.M.; Muccigrosso, M.M.; Godbout, J.P. Microglial priming and enhanced reactivity to secondary insult in aging, and traumatic CNS injury, and neurodegenerative disease. Neuropharmacology 2015, 96, 29–41. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  26. Streit, W.J.; Braak, H.; Xue, Q.-S.; Bechmann, I. Dystrophic (senescent) rather than activated microglial cells are associated with tau pathology and likely precede neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2009, 118, 475–485. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  27. Andraka, J.M.; Sharma, N.; Marchalant, Y. Can krill oil be of use for counteracting neuroinflammatory processes induced by high fat diet and aging? Neurosci. Res. 2019. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Von Bernhardi, R.; Tichauer, J.E.; Eugenín, J. Aging-dependent changes of microglial cells and their relevance for neurodegenerative disorders. J. Neurochem. 2010, 112, 1099–1114. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Cribbs, D.H.; Berchtold, N.C.; Perreau, V.; Coleman, P.D.; Rogers, J.; Tenner, A.J.; Cotman, C.W. Extensive innate immune gene activation accompanies brain aging, increasing vulnerability to cognitive decline and neurodegeneration: A microarray study. J. Neuroinflammation 2012, 9, 179. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  30. Labrousse, V.F.; Nadjar, A.; Joffre, C.; Costes, L.; Aubert, A.; Grégoire, S.; Bretillon, L.; Layé, S. Short-Term Long Chain Omega3 Diet Protects from Neuroinflammatory Processes and Memory Impairment in Aged Mice. PLoS ONE 2012, 7, e36861. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Ye, S.M.; Johnson, R.W. An age-related decline in interleukin-10 may contribute to the increased expression of interleukin-6 in brain of aged mice. Neuroimmunomodulation 2001, 9, 183–192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Moranis, A.; Delpech, J.-C.; De Smedt-Peyrusse, V.; Aubert, A.; Guesnet, P.; Lavialle, M.; Joffre, C.; Layé, S. Long term adequate n-3 polyunsaturated fatty acid diet protects from depressive-like behavior but not from working memory disruption and brain cytokine expression in aged mice. Brain Behav. Immun. 2012, 26, 721–731. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Ye, S.M.; Johnson, R.W. Regulation of interleukin-6 gene expression in brain of aged mice by nuclear factor kappaB. J. Neuroimmunol. 2001, 117, 87–96. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Rozovsky, I.; Finch, C.E.; Morgan, T.E. Age-related activation of microglia and astrocytes: In vitro studies show persistent phenotypes of aging, increased proliferation, and resistance to down-regulation. Neurobiol. Aging 1998, 19, 97–103. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Ye, S.M.; Johnson, R.W. Increased interleukin-6 expression by microglia from brain of aged mice. J. Neuroimmunol. 1999, 93, 139–148. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Yu, W.H.; Go, L.; Guinn, B.A.; Fraser, P.E.; Westaway, D.; McLaurin, J. Phenotypic and functional changes in glial cells as a function of age. Neurobiol. Aging 2002, 23, 105–115. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Soysal, P.; Stubbs, B.; Lucato, P.; Luchini, C.; Solmi, M.; Peluso, R.; Sergi, G.; Isik, A.T.; Manzato, E.; Maggi, S.; et al. Inflammation and frailty in the elderly: A systematic review and meta-analysis. Ageing Res. Rev. 2016, 31, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Ferrucci, L.; Harris, T.B.; Guralnik, J.M.; Tracy, R.P.; Corti, M.C.; Cohen, H.J.; Penninx, B.; Pahor, M.; Wallace, R.; Havlik, R.J. Serum IL-6 level and the development of disability in older persons. J. Am. Geriatr. Soc. 1999, 47, 639–646. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  39. Ferrucci, L.; Cavazzini, C.; Corsi, A.; Bartali, B.; Russo, C.R.; Lauretani, F.; Ferrucci, L.; Cavazzini, C.; Corsi, A.M.; Bartali, B.; et al. Biomarkers of frailty in older persons. J. Endocrinol. Investig. 2002, 25, 10–15. [Google Scholar]
  40. Henry, C.J.; Huang, Y.; Wynne, A.M.; Godbout, J.P. Peripheral lipopolysaccharide (LPS) challenge promotes microglial hyperactivity in aged mice that is associated with exaggerated induction of both pro-inflammatory IL-1beta and anti-inflammatory IL-10 cytokines. Brain Behav. Immun. 2009, 23, 309–317. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  41. VanGuilder, H.D.; Bixler, G.V.; Brucklacher, R.M.; Farley, J.A.; Yan, H.; Warrington, J.P.; Sonntag, W.E.; Freeman, W.M. Concurrent hippocampal induction of MHC II pathway components and glial activation with advanced aging is not correlated with cognitive impairment. J. Neuroinflammation 2011, 8, 138. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  42. Wong, A.M.; Patel, N.V.; Patel, N.K.; Wei, M.; Morgan, T.E.; de Beer, M.C.; de Villiers, W.J.S.; Finch, C.E. Macrosialin increases during normal brain aging are attenuated by caloric restriction. Neurosci. Lett. 2005, 390, 76–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Griffin, R.; Nally, R.; Nolan, Y.; McCartney, Y.; Linden, J.; Lynch, M.A. The age-related attenuation in long-term potentiation is associated with microglial activation. J. Neurochem. 2006, 99, 1263–1272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Harry, G.J. Microglia during development and aging. Pharmacol. Ther. 2013, 139, 313–326. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  45. Sheng, J.G.; Mrak, R.E.; Griffin, W.S. Enlarged and phagocytic, but not primed, interleukin-1 alpha-immunoreactive microglia increase with age in normal human brain. Acta Neuropathol. 1998, 95, 229–234. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Mouton, P.R.; Long, J.M.; Lei, D.-L.; Howard, V.; Jucker, M.; Calhoun, M.E.; Ingram, D.K. Age and gender effects on microglia and astrocyte numbers in brains of mice. Brain Res. 2002, 956, 30–35. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Krasemann, S.; Madore, C.; Cialic, R.; Baufeld, C.; Calcagno, N.; El Fatimy, R.; Beckers, L.; O’Loughlin, E.; Xu, Y.; Fanek, Z.; et al. The TREM2-APOE Pathway Drives the Transcriptional Phenotype of Dysfunctional Microglia in Neurodegenerative Diseases. Immunity 2017, 47, 566–581. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  48. Mrdjen, D.; Hartmann, F.J.; Becher, B. High Dimensional Cytometry of Central Nervous System Leukocytes During Neuroinflammation. Methods Mol. Biol. 2017, 1559, 321–332. [Google Scholar]
  49. Hammond, T.R.; Dufort, C.; Dissing-Olesen, L.; Giera, S.; Young, A.; Wysoker, A.; Walker, A.J.; Gergits, F.; Segel, M.; Nemesh, J.; et al. Single-Cell RNA Sequencing of Microglia throughout the Mouse Lifespan and in the Injured Brain Reveals Complex Cell-State Changes. Immunity 2019, 50, 253–271. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  50. Sankowski, R.; Böttcher, C.; Masuda, T.; Geirsdottir, L.; Sagar; Sindram, E.; Seredenina, T.; Muhs, A.; Scheiwe, C.; Shah, M.J.; et al. Mapping microglia states in the human brain through the integration of high-dimensional techniques. Nat. Neurosci. 2019, 22, 2098–2110. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Ewers, M.; Franzmeier, N.; Suárez-Calvet, M.; Morenas-Rodriguez, E.; Caballero, M.A.A.; Kleinberger, G.; Piccio, L.; Cruchaga, C.; Deming, Y.; Dichgans, M.; et al. Increased soluble TREM2 in cerebrospinal fluid is associated with reduced cognitive and clinical decline in Alzheimer’s disease. Sci. Transl. Med. 2019, 11, eaav6221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Rafnsson, S.B.; Deary, I.J.; Smith, F.B.; Whiteman, M.C.; Rumley, A.; Lowe, G.D.O.; Fowkes, F.G.R. Cognitive decline and markers of inflammation and hemostasis: The Edinburgh Artery Study. J. Am. Geriatr. Soc. 2007, 55, 700–707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Weaver, J.D.; Huang, M.-H.; Albert, M.; Harris, T.; Rowe, J.W.; Seeman, T.E. Interleukin-6 and risk of cognitive decline: MacArthur studies of successful aging. Neurology 2002, 59, 371–378. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Schram, M.T.; Euser, S.M.; de Craen, A.J.M.; Witteman, J.C.; Frölich, M.; Hofman, A.; Jolles, J.; Breteler, M.M.B.; Westendorp, R.G.J. Systemic markers of inflammation and cognitive decline in old age. J. Am. Geriatr. Soc. 2007, 55, 708–716. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  55. Braida, D.; Sacerdote, P.; Panerai, A.E.; Bianchi, M.; Aloisi, A.M.; Iosuè, S.; Sala, M. Cognitive function in young and adult IL (interleukin)-6 deficient mice. Behav. Brain Res. 2004, 153, 423–429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Sparkman, N.L.; Buchanan, J.B.; Heyen, J.R.R.; Chen, J.; Beverly, J.L.; Johnson, R.W. Interleukin-6 facilitates lipopolysaccharide-induced disruption in working memory and expression of other proinflammatory cytokines in hippocampal neuronal cell layers. J. Neurosci. 2006, 26, 10709–10716. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  57. Sparkman, N.L.; Johnson, R.W. Neuroinflammation associated with aging sensitizes the brain to the effects of infection or stress. Neuroimmunomodulation 2008, 15, 323–330. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  58. Buchanan, J.B.; Sparkman, N.L.; Chen, J.; Johnson, R.W. Cognitive and neuroinflammatory consequences of mild repeated stress are exacerbated in aged mice. Psychoneuroendocrinology 2008, 33, 755–765. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  59. Barrientos, R.M.; Higgins, E.A.; Biedenkapp, J.C.; Sprunger, D.B.; Wright-Hardesty, K.J.; Watkins, L.R.; Rudy, J.W.; Maier, S.F. Peripheral infection and aging interact to impair hippocampal memory consolidation. Neurobiol. Aging 2006, 27, 723–732. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Barrientos, R.M.; Frank, M.G.; Hein, A.M.; Higgins, E.A.; Watkins, L.R.; Rudy, J.W.; Maier, S.F. Time course of hippocampal IL-1 beta and memory consolidation impairments in aging rats following peripheral infection. Brain Behav. Immun. 2009, 23, 46–54. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  61. Gibertini, M.; Newton, C.; Friedman, H.; Klein, T.W. Spatial learning impairment in mice infected with Legionella pneumophila or administered exogenous interleukin-1-beta. Brain Behav. Immun. 1995, 9, 113–128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  62. Pugh, C.R.; Kumagawa, K.; Fleshner, M.; Watkins, L.R.; Maier, S.F.; Rudy, J.W. Selective effects of peripheral lipopolysaccharide administration on contextual and auditory-cue fear conditioning. Brain Behav. Immun. 1998, 12, 212–229. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  63. Gemma, C.; Fister, M.; Hudson, C.; Bickford, P.C. Improvement of memory for context by inhibition of caspase-1 in aged rats. Eur. J. Neurosci. 2005, 22, 1751–1756. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Wang, Z.; Wang, N.; Zheng, Y.; Wang, S. Inflammasome and Cancer. Exp. Suppl. 2018, 108, 281–302. [Google Scholar]
  65. Sutterwala, F.S.; Haasken, S.; Cassel, S.L. Mechanism of NLRP3 inflammasome activation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014, 1319, 82–95. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Lamkanfi, M.; Dixit, V.M. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell 2014, 157, 1013–1022. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Youm, Y.-H.; Grant, R.W.; McCabe, L.R.; Albarado, D.C.; Nguyen, K.Y.; Ravussin, A.; Pistell, P.; Newman, S.; Carter, R.; Laque, A.; et al. Canonical Nlrp3 inflammasome links systemic low-grade inflammation to functional decline in aging. Cell Metab. 2013, 18, 519–532. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  68. Guo, H.; Callaway, J.B.; Ting, J.P.-Y. Inflammasomes: Mechanism of action, role in disease, and therapeutics. Nat. Med. 2015, 21, 677–687. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  69. Abais, J.M.; Xia, M.; Zhang, Y.; Boini, K.M.; Li, P.-L. Redox regulation of NLRP3 inflammasomes: ROS as trigger or effector? Antioxid. Redox Signal. 2015, 22, 1111–1129. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  70. Joffre, C.; Grégoire, S.; De Smedt, V.; Acar, N.; Bretillon, L.; Nadjar, A.; Layé, S. Modulation of brain PUFA content in different experimental models of mice. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 2016, 114, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Carrie, I.; Clement, M.; de Javel, D.; Frances, H.; Bourre, J.M. Specific phospholipid fatty acid composition of brain regions in mice. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acid deficiency and phospholipid supplementation. J. Lipid Res. 2000, 41, 465–472. [Google Scholar] [PubMed]
  72. Chung, W.L.; Chen, J.J.; Su, H.M. Fish oil supplementation of control and (n-3) fatty acid-deficient male rats enhances reference and working memory performance and increases brain regional docosahexaenoic acid levels. J. Nutr. 2008, 138, 1165–1171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Little, S.J.; Lynch, M.A.; Manku, M.; Nicolaou, A. Docosahexaenoic acid-induced changes in phospholipids in cortex of young and aged rats: A lipidomic analysis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2007, 77, 155–162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. McNamara, R.K.; Carlson, S.E. Role of omega-3 fatty acids in brain development and function: Potential implications for the pathogenesis and prevention of psychopathology. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006, 75, 329–349. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Xiao, Y.; Huang, Y.; Chen, Z.Y. Distribution, depletion and recovery of docosahexaenoic acid are region-specific in rat brain. Br. J. Nutr. 2005, 94, 544–550. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  76. Chen, C.T.; Bazinet, R.P. beta-oxidation and rapid metabolism, but not uptake regulate brain eicosapentaenoic acid levels. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2015, 92, 33–40. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Kidd, P.M. Omega-3 DHA and EPA for cognition, behavior, and mood: Clinical findings and structural-functional synergies with cell membrane phospholipids. Altern. Med. Rev. 2007, 12, 207–227. [Google Scholar]
  78. Plourde, M.; Cunnane, S.C. Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: Implications for their dietary essentiality and use as supplements. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2007, 32, 619–634. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  79. Burdge, G.C.; Calder, P.C. Conversion of alpha-linolenic acid to longer-chain polyunsaturated fatty acids in human adults. Reprod. Nutr. Dev. 2005, 45, 581–597. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Nichols, P.D.; Petrie, J.; Singh, S. Long-chain omega-3 oils-an update on sustainable sources. Nutrients 2010, 2, 572–585. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  81. Dantzer, R.; O’Connor, J.C.; Freund, G.G.; Johnson, R.W.; Kelley, K.W. From inflammation to sickness and depression: When the immune system subjugates the brain. Nat. Rev. Neurosci. 2008, 9, 46–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  82. Joffre, C.; Rey, C.; Layé, S. N-3 Polyunsaturated Fatty Acids and the Resolution of Neuroinflammation. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1022. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  83. Laye, S.; Nadjar, A.; Joffre, C.; Bazinet, R.P. Anti-inflammatory effects of omega-3 fatty acids in the brain: Physiological mechanisms and relevance to pharmacology. Pharmacol. Rev. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Bazinet, R.P.; Layé, S. Polyunsaturated fatty acids and their metabolites in brain function and disease. Nat. Rev. Neurosci. 2014, 15, 771–785. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Calder, P.C. Polyunsaturated fatty acids and inflammation. Biochem. Soc. Trans. 2005, 33, 423–427. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  86. Calder, P.C. Omega-3 fatty acids and inflammatory processes: From molecules to man. Biochem. Soc. Trans. 2017, 45, 1105–1115. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  87. Serhan, C.N.; Clish, C.B.; Brannon, J.; Colgan, S.P.; Chiang, N.; Gronert, K. Novel functional sets of lipid-derived mediators with antiinflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and transcellular processing. J. Exp. Med. 2000, 192, 1197–1204. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  88. Serhan, C.N.; Hong, S.; Gronert, K.; Colgan, S.P.; Devchand, P.R.; Mirick, G.; Moussignac, R.L. Resolvins: A family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals. J. Exp. Med. 2002, 196, 1025–1037. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  89. Serhan, C.N.; Chiang, N.; Van Dyke, T.E. Resolving inflammation: Dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 349–361. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  90. Serhan, C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014, 510, 92–101. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  91. Calder, P.C. n-3 fatty acids, inflammation and immunity: New mechanisms to explain old actions. Proc. Nutr. Soc. 2013, 72, 326–336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  92. Headland, S.E.; Norling, L.V. The resolution of inflammation: Principles and challenges. Semin. Immunol. 2015, 27, 149–160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Serhan, C.N.; Chiang, N. Resolution phase lipid mediators of inflammation: Agonists of resolution. Curr. Opin. Pharmacol. 2013, 13, 632–640. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  94. Massey, K.A.; Nicolaou, A. Lipidomics of oxidized polyunsaturated fatty acids. Free Radic. Biol. Med. 2013, 59, 45–55. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Colas, R.A.; Shinohara, M.; Dalli, J.; Chiang, N.; Serhan, C.N. Identification and signature profiles for pro-resolving and inflammatory lipid mediators in human tissue. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2014, 307, C39–C54. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  96. Serhan, C.N.; Chiang, N.; Dalli, J. New pro-resolving n-3 mediators bridge resolution of infectious inflammation to tissue regeneration. Mol. Aspects Med. 2018, 64, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Shalini, S.-M.; Ho, C.F.-Y.; Ng, Y.-K.; Tong, J.-X.; Ong, E.-S.; Herr, D.R.; Dawe, G.S.; Ong, W.-Y. Distribution of Alox15 in the Rat Brain and Its Role in Prefrontal Cortical Resolvin D1 Formation and Spatial Working Memory. Mol. Neurobiol. 2018, 55, 1537–1550. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  98. Nadjar, A.; Tridon, V.; May, M.J.; Ghosh, S.; Dantzer, R.; Amedee, T.; Parnet, P. NFkappaB activates in vivo the synthesis of inducible Cox-2 in the brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2005, 25, 1047–1059. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  99. Navarro-Mabarak, C.; Camacho-Carranza, R.; Espinosa-Aguirre, J.J. Cytochrome P450 in the central nervous system as a therapeutic target in neurodegenerative diseases. Drug Metab. Rev. 2018, 50, 95–108. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Rey, C.; Delpech, J.C.; Madore, C.; Nadjar, A.; Greenhalgh, A.D.; Amadieu, C.; Aubert, A.; Pallet, V.; Vaysse, C.; Layé, S.; et al. Dietary n-3 long chain PUFA supplementation promotes a pro-resolving oxylipin profile in the brain. Brain Behav. Immun. 2019, 76, 17–27. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Czapski, G.A.; Gajkowska, B.; Strosznajder, J.B. Systemic administration of lipopolysaccharide induces molecular and morphological alterations in the hippocampus. Brain Res. 2010, 1356, 85–94. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Schwab, J.M.; Chiang, N.; Arita, M.; Serhan, C.N. Resolvin E1 and protectin D1 activate inflammation-resolution programmes. Nature 2007, 447, 869–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  103. Sun, L.; Xu, Y.W.; Han, J.; Liang, H.; Wang, N.; Cheng, Y. 12/15-Lipoxygenase metabolites of arachidonic acid activate PPARgamma: A possible neuroprotective effect in ischemic brain. J. Lipid Res. 2015, 56, 502–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  104. Pratico, D.; Zhukareva, V.; Yao, Y.; Uryu, K.; Funk, C.D.; Lawson, J.A.; Trojanowski, J.Q.; Lee, V.M. 12/15-lipoxygenase is increased in Alzheimer’s disease: Possible involvement in brain oxidative stress. Am. J. Pathol. 2004, 164, 1655–1662. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Yigitkanli, K.; Zheng, Y.; Pekcec, A.; Lo, E.H.; van Leyen, K. Increased 12/15-Lipoxygenase Leads to Widespread Brain Injury Following Global Cerebral Ischemia. Transl. Stroke Res. 2017, 8, 194–202. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  106. Bystrom, J.; Wray, J.A.; Sugden, M.C.; Holness, M.J.; Swales, K.E.; Warner, T.D.; Edin, M.L.; Zeldin, D.C.; Gilroy, D.W.; Bishop-Bailey, D. Endogenous epoxygenases are modulators of monocyte/macrophage activity. PLoS ONE 2011, 6, e26591. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  107. Fleming, I. Cytochrome P450-dependent eicosanoid production and crosstalk. Curr. Opin. Lipidol. 2011, 22, 403–409. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Gilroy, D.W.; Edin, M.L.; De Maeyer, R.P.; Bystrom, J.; Newson, J.; Lih, F.B.; Stables, M.; Zeldin, D.C.; Bishop-Bailey, D. CYP450-derived oxylipins mediate inflammatory resolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E3240–E3249. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  109. Nebert, D.W.; Wikvall, K.; Miller, W.L. Human cytochromes P450 in health and disease. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2013, 368, 20120431. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Levi, G.; Minghetti, L.; Aloisi, F. Regulation of prostanoid synthesis in microglial cells and effects of prostaglandin E2 on microglial functions. Biochimie 1998, 80, 899–904. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Farooqui, A.A.; Horrocks, L.A.; Farooqui, T. Modulation of inflammation in brain: A matter of fat. J. Neurochem. 2007, 101, 577–599. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  112. Meyer, R.P.; Gehlhaus, M.; Knoth, R.; Volk, B. Expression and function of cytochrome p450 in brain drug metabolism. Curr. Drug Metab. 2007, 8, 297–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. Volk, B.; Hettmannsperger, U.; Papp, T.; Amelizad, Z.; Oesch, F.; Knoth, R. Mapping of phenytoin-inducible cytochrome P450 immunoreactivity in the mouse central nervous system. Neuroscience 1991, 42, 215–235. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. Barden, A.E.; Mas, E.; Mori, T.A. n-3 Fatty acid supplementation and proresolving mediators of inflammation. Curr. Opin. Lipidol. 2016, 27, 26–32. [Google Scholar] [CrossRef]
  115. Halade, G.V.; Black, L.M.; Verma, M.K. Paradigm shift - Metabolic transformation of docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids to bioactives exemplify the promise of fatty acid drug discovery. Biotechnol. Adv. 2018, 36, 935–953. [Google Scholar] [CrossRef]
  116. Recchiuti, A. Resolvin D1 and its GPCRs in resolution circuits of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2013, 107, 64–76. [Google Scholar] [CrossRef]
  117. Sun, Y.P.; Oh, S.F.; Uddin, J.; Yang, R.; Gotlinger, K.; Campbell, E.; Colgan, S.P.; Petasis, N.A.; Serhan, C.N. Resolvin D1 and its aspirin-triggered 17R epimer. Stereochemical assignments, anti-inflammatory properties, and enzymatic inactivation. J. Biol. Chem. 2007, 282, 9323–9334. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  118. Marcheselli, V.L.; Hong, S.; Lukiw, W.J.; Tian, X.H.; Gronert, K.; Musto, A.; Hardy, M.; Gimenez, J.M.; Chiang, N.; Serhan, C.N.; et al. Novel docosanoids inhibit brain ischemia-reperfusion-mediated leukocyte infiltration and pro-inflammatory gene expression. J. Biol. Chem. 2003, 278, 43807–43817. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  119. Mulik, R.S.; Bing, C.; Ladouceur-Wodzak, M.; Munaweera, I.; Chopra, R.; Corbin, I.R. Localized delivery of low-density lipoprotein docosahexaenoic acid nanoparticles to the rat brain using focused ultrasound. Biomaterials 2016, 83, 257–268. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  120. Sun, W.; Wang, Z.P.; Gui, P.; Xia, W.; Xia, Z.; Zhang, X.C.; Deng, Q.Z.; Xuan, W.; Marie, C.; Wang, L.L.; et al. Endogenous expression pattern of resolvin D1 in a rat model of self-resolution of lipopolysaccharide-induced acute respiratory distress syndrome and inflammation. Int. Immunopharmacol. 2014, 23, 247–253. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Krishnamoorthy, S.; Recchiuti, A.; Chiang, N.; Yacoubian, S.; Lee, C.H.; Yang, R.; Petasis, N.A.; Serhan, C.N. Resolvin D1 binds human phagocytes with evidence for proresolving receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 1660–1665. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  122. Ho, C.F.-Y.; Ismail, N.B.; Koh, J.K.-Z.; Gunaseelan, S.; Low, Y.-H.; Ng, Y.-K.; Chua, J.J.-E.; Ong, W.-Y. Localisation of Formyl-Peptide Receptor 2 in the Rat Central Nervous System and Its Role in Axonal and Dendritic Outgrowth. Neurochem. Res. 2018, 43, 1587–1598. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  123. Rey, C.; Nadjar, A.; Buaud, B.; Vaysse, C.; Aubert, A.; Pallet, V.; Laye, S.; Joffre, C. Resolvin D1 and E1 promote resolution of inflammation in microglial cells in vitro. Brain Behav. Immun. 2016, 55, 249–259. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  124. Xu, Z.Z.; Zhang, L.; Liu, T.; Park, J.Y.; Berta, T.; Yang, R.; Serhan, C.N.; Ji, R.R. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions. Nat. Med. 2010, 16, 592–597, 1p following 597. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  125. Bisicchia, E.; Sasso, V.; Catanzaro, G.; Leuti, A.; Besharat, Z.M.; Chiacchiarini, M.; Molinari, M.; Ferretti, E.; Viscomi, M.T.; Chiurchiù, V. Resolvin D1 Halts Remote Neuroinflammation and Improves Functional Recovery after Focal Brain Damage Via ALX/FPR2 Receptor-Regulated MicroRNAs. Mol. Neurobiol. 2018, 55, 6894–6905. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  126. Wang, X.; Zhu, M.; Hjorth, E.; Cortes-Toro, V.; Eyjolfsdottir, H.; Graff, C.; Nennesmo, I.; Palmblad, J.; Eriksdotter, M.; Sambamurti, K.; et al. Resolution of inflammation is altered in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2015, 11, 40–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  127. Fredman, G.; Serhan, C.N. Specialized proresolving mediator targets for RvE1 and RvD1 in peripheral blood and mechanisms of resolution. Biochem. J. 2011, 437, 185–197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  128. Krishnamoorthy, S.; Recchiuti, A.; Chiang, N.; Fredman, G.; Serhan, C.N. Resolvin D1 receptor stereoselectivity and regulation of inflammation and proresolving microRNAs. Am. J. Pathol. 2012, 180, 2018–2027. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  129. Recchiuti, A.; Krishnamoorthy, S.; Fredman, G.; Chiang, N.; Serhan, C.N. MicroRNAs in resolution of acute inflammation: Identification of novel resolvin D1-miRNA circuits. FASEB J. 2011, 25, 544–560. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  130. Aursnes, M.; Tungen, J.E.; Vik, A.; Colas, R.; Cheng, C.-Y.C.; Dalli, J.; Serhan, C.N.; Hansen, T.V. Total synthesis of the lipid mediator PD1n-3 DPA: Configurational assignments and anti-inflammatory and pro-resolving actions. J. Nat. Prod. 2014, 77, 910–916. [Google Scholar] [CrossRef]
  131. Doyle, R.; Sadlier, D.M.; Godson, C. Pro-resolving lipid mediators: Agents of anti-ageing? Semin. Immunol. 2018, 40, 36–48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  132. Hong, S.; Gronert, K.; Devchand, P.R.; Moussignac, R.L.; Serhan, C.N. Novel docosatrienes and 17S-resolvins generated from docosahexaenoic acid in murine brain, human blood, and glial cells. Autacoids in anti-inflammation. J. Biol. Chem. 2003, 278, 14677–14687. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  133. Kuda, O. Bioactive metabolites of docosahexaenoic acid. Biochimie 2017, 136, 12–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  134. Serhan, C.N.; Yang, R.; Martinod, K.; Kasuga, K.; Pillai, P.S.; Porter, T.F.; Oh, S.F.; Spite, M. Maresins: Novel macrophage mediators with potent antiinflammatory and proresolving actions. J. Exp. Med. 2009, 206, 15–23. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  135. Orr, S.K.; Palumbo, S.; Bosetti, F.; Mount, H.T.; Kang, J.X.; Greenwood, C.E.; Ma, D.W.; Serhan, C.N.; Bazinet, R.P. Unesterified docosahexaenoic acid is protective in neuroinflammation. J. Neurochem. 2013, 127, 378–393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  136. Zhu, M.; Wang, X.; Hjorth, E.; Colas, R.A.; Schroeder, L.; Granholm, A.C.; Serhan, C.N.; Schultzberg, M. Pro-Resolving Lipid Mediators Improve Neuronal Survival and Increase Abeta42 Phagocytosis. Mol. Neurobiol. 2016, 53, 2733–2749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  137. Lukiw, W.J.; Cui, J.G.; Marcheselli, V.L.; Bodker, M.; Botkjaer, A.; Gotlinger, K.; Serhan, C.N.; Bazan, N.G. A role for docosahexaenoic acid-derived neuroprotectin D1 in neural cell survival and Alzheimer disease. J. Clin. Investig. 2005, 115, 2774–2783. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  138. Qu, L.; Caterina, M.J. Accelerating the reversal of inflammatory pain with NPD1 and its receptor GPR37. J. Clin. Investig. 2018, 128, 3246–3249. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  139. Bazan, N.G.; Eady, T.N.; Khoutorova, L.; Atkins, K.D.; Hong, S.; Lu, Y.; Zhang, C.; Jun, B.; Obenaus, A.; Fredman, G.; et al. Novel aspirin-triggered neuroprotectin D1 attenuates cerebral ischemic injury after experimental stroke. Exp. Neurol. 2012, 236, 122–130. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  140. Yao, C.; Zhang, J.; Chen, F.; Lin, Y. Neuroprotectin D1 attenuates brain damage induced by transient middle cerebral artery occlusion in rats through TRPC6/CREB pathways. Mol. Med. Rep. 2013, 8, 543–550. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  141. Xian, W.; Wu, Y.; Xiong, W.; Li, L.; Li, T.; Pan, S.; Song, L.; Hu, L.; Pei, L.; Yao, S.; et al. The pro-resolving lipid mediator Maresin 1 protects against cerebral ischemia/reperfusion injury by attenuating the pro-inflammatory response. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 472, 175–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  142. Xian, W.; Li, T.; Li, L.; Hu, L.; Cao, J. Maresin 1 attenuates the inflammatory response and mitochondrial damage in mice with cerebral ischemia/reperfusion in a SIRT1-dependent manner. Brain Res. 2019, 1711, 83–90. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  143. Francos-Quijorna, I.; Santos-Nogueira, E.; Gronert, K.; Sullivan, A.B.; Kopp, M.A.; Brommer, B.; David, S.; Schwab, J.M.; López-Vales, R. Maresin 1 Promotes Inflammatory Resolution, Neuroprotection, and Functional Neurological Recovery After Spinal Cord Injury. J. Neurosci. 2017, 37, 11731–11743. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  144. Ohira, T.; Arita, M.; Omori, K.; Recchiuti, A.; Van Dyke, T.E.; Serhan, C.N. Resolvin E1 receptor activation signals phosphorylation and phagocytosis. J. Biol. Chem. 2010, 285, 3451–3461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  145. Isobe, Y.; Arita, M.; Matsueda, S.; Iwamoto, R.; Fujihara, T.; Nakanishi, H.; Taguchi, R.; Masuda, K.; Sasaki, K.; Urabe, D.; et al. Identification and structure determination of novel anti-inflammatory mediator resolvin E3, 17,18-dihydroxyeicosapentaenoic acid. J. Biol. Chem. 2012, 287, 10525–10534. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  146. Chen, C.T.; Liu, Z.; Bazinet, R.P. Rapid de-esterification and loss of eicosapentaenoic acid from rat brain phospholipids: An intracerebroventricular study. J. Neurochem. 2011, 116, 363–373. [Google Scholar] [CrossRef]
  147. Siegert, E.; Paul, F.; Rothe, M.; Weylandt, K.H. The effect of omega-3 fatty acids on central nervous system remyelination in fat-1 mice. BMC Neurosci. 2017, 18, 19. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  148. Arita, M.; Ohira, T.; Sun, Y.P.; Elangovan, S.; Chiang, N.; Serhan, C.N. Resolvin E1 selectively interacts with leukotriene B4 receptor BLT1 and ChemR23 to regulate inflammation. J. Immunol. 2007, 178, 3912–3917. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  149. Guo, X.; Fu, Y.; Xu, Y.; Weng, S.; Liu, D.; Cui, D.; Yu, S.; Liu, X.; Jiang, K.; Dong, Y. Chronic mild restraint stress rats decreased CMKLR1 expression in d
Ссылка на первоисточник

Картина дня

наверх