На информационном ресурсе применяются рекомендательные технологии (информационные технологии предоставления информации на основе сбора, систематизации и анализа сведений, относящихся к предпочтениям пользователей сети "Интернет", находящихся на территории Российской Федерации)

Тайна стареющего мозга

Утрата когнитивных функций – пожалуй, один из моих самых больших страхов. Я подозреваю, в этом я не одинок. Если вы смотрели фильм с Энтони Хопкинсом “Отец” о прогрессировании болезни Альцгеймера, то представляете, каково это – не узнавать окружающих, не понимать, где находишься, кто ты такой. Это страшно и неприятно.



Одни люди активно размышляют о том, как сохранить разум, даже когда тело активно стареет. Другие даже готовы отказаться от своего тела ради сохранения разума – например, проводились знаменитые эксперименты по пересадке головы одного животного другому. Предполагалось, что позднее такие опыты будут проводить и на людях, но это тема для другого поста. Есть люди, которые мечтают, что доживут до времени, когда смогут загружать сознание и разум в компьютеры. Но пока что самое крупное животное, чью нервную систему удалось загрузить в компьютер – это круглый червь. У него чуть больше сотни нейронов, а у человека – 86 млрд нейронов. Однажды учёные разработали модель части мозга человека с 50 тыс. клетками и 130 млн связей между ними. Но даже эти цифры несопоставимы с размерами реального мозга! И непонятно, когда учёные смогут оцифровать весь мозг.



Но даже если учёным бы удалось оцифровать весь мозг, возникнет философская проблема, о которой очень удачно рассказал мой любимый фантаст Станислав Лем. Согласно Лему, существует парадокс телетранспортации. Представьте себе телепортер, который создаёт в другом месте и пространстве вашу точную копию, а вас удаляет. А теперь вообразите, что оригинал удалить забыли. Или создали не одну, а десять ваших копий. Одна ваша копия живёт на Венере, вторая – на Марсе, третья – на Сатурне, а вы остались на Земле. На какой планете “живёт” ваше сознание? У меня нет ответа на этот вопрос.

К чему я всё это пишу? Да к тому, что не лучше ли сохранить живым и здоровым наше биологическое тело и мозг, чем надеяться на фантастику? Но как это сделать? Об этом мое новое видео (и как обычно его краткий текстовый пересказ).



Все знают фразу “В здоровом теле – здоровый дух”. Никакого духа, конечно, нет. Но идея, что в здоровом теле – здоровый мозг, имеет целый ряд оснований. Например, недавний метаанализ показал, что умеренные занятия спортом примерно на 30% снижают риск деменции. Оказывается, что мышечные ткани производят сигнальные молекулы, такие как BDNF (нейротрофический фактор мозга), которые способствуют выживанию нейронов и образованию новых нервных связей, а ещё улучшают кровоснабжение мозга. Известно также, что болезни сосудов – например, атеросклероз – повышают риск деменции и разных заболеваний нервной системы.

Есть один очень красивый эксперимент. Ученые пересадили предшественники нейронов короткоживущей мыши в эмбрион более долгоживущей крысы. Получили крысу, часть нейронов которой были мышиными. Когда такие крысы постарели, оказалось, что в их мозге всё ещё присутствуют нормальные, рабочие мышиные нейроны, прожившие гораздо больше, чем максимальная продолжительность мышей, из которых они были взяты. То есть выживание нейронов зависело от организма, в котором они находились.



Короче говоря, опасения людей, что если мы придумаем лекарство от старости, то мир заполонят люди, молодые телом, но с возрастной деменцией, вероятно, напрасны. Сохраняя тело, мы продлим жизнь мозгу. Но есть один загадочный враг, который стоит у нас на пути: болезнь Альцгеймера – самый распространённый вид деменции, риск которой стремительно увеличивается с возрастом.

Болезнь Альцгеймера – это ужасающий недуг. Вчера человек был выдающимся актёром или музыкантом, а сегодня он и двух слов связать не может. И под ударом может оказаться любой человек. Риск болезни Альцгеймера в 70 лет составляет 15%. И вырастает до 60% к 105 годам.

На изучение этой болезни только в США ежегодно тратится более 3 млрд долларов. О болезни Альцгеймера вышло более двухсот тысяч научных публикаций. Тем не менее, мы не сильно продвинулись в лечении и предотвращении этого страшного недуга.

На сегодняшний день есть лишь несколько препаратов, которые немного облегчают симптомы болезни, но не отменяют её прогрессию. Два из них (Адуканумаб и Донанемаб) недавно были одобрены американским регулятором FDA. Препараты основаны на антителах к бета-амилоиду, пептиду, который скапливается в межклеточном пространстве в мозгах пациентов с болезнью Альцгеймера. Одобрение препаратов было получено по упрощённой программе, несмотря на ряд серьёзных побочных эффектов вроде кровоизлияний в мозг. Да и споры вокруг их эффективности достаточно серьёзны.

И всё же учёные не оставляют попытки разобраться, как возникает Альцгеймер, как он прогрессирует и как предупредить его появление. Исследователи собирают улики, перебирают различные гипотезы, ищут подозреваемых – в общем, действуют как настоящие детективы.

Что это вообще такое – болезнь Альцгеймера? И чем она отличается от других видов деменции? Альцгеймер развивается потихоньку. Сначала у человека нарушается краткосрочная память. Ему становится сложно обучаться, осваивать новые навыки. Потом нарушается долгосрочная память – например, пациент может забывать то, что всю жизнь хорошо помнил. Так, главная героиня книги “Всё ещё Элис”, профессор лингвистики, внезапно забывает слово во время лекции, потом теряется в кампусе университета. У женщины диагностируют болезнь Альцгеймера, её увольняют с работы, она всё хуже говорит, не узнаёт свою дочь Лидию, а вторую дочь, Анну, принимает за свою сестру, кладёт телефон в морозильник и забывает об этом. В 2014 году по этой книге сняли одноименный фильм. Профессора лингвистики сыграла Джулианна Мур, получившая за свою роль “Оскар”.

У пациентов с Альцгеймером атрофируется гиппокамп – это область мозга, которая связана с памятью. Кроме того, в повреждённых частях мозга между клетками можно обнаружить большое количество сгустков из белков определённого типа – это пептиды бета-амилоида, или амилоидные бляшки. А ещё внутри самих поражённых нейронов накапливается белок под названием Тау. Этот белок Тау спутывается в нейрофибриллярные клубки. Такие вот улики мы нашли на месте преступления!



Являются ли эти улики, бета-амилоиды, орудием преступления? Есть исследования, которые показывают: бета-амилоиды могут быть токсичными и вызывать гибель нейронов. В науке всё ещё популярна гипотеза амилоидного каскада. Согласно этой гипотезе, именно бета-амилоиды являются “спусковым крючком” болезни Альцгеймера. Их накопление приводит к нарушениям работы нейронов, в них образуются клубки белка Тау – и запускается механизм самоуничтожения клетки, апоптоз. В итоге нейроны погибают.

Откуда берутся амилоидные бляшки? Здесь потребуется немного молекулярной биологии. Бета-амилоиды получаются путем отрезания фрагментов от более крупного белка-предшественника APP (amyloid precursor protein), который встроен в клеточную мембрану нейронов.



Сам APP ни с кем не слипается, он живёт в клеточной мембране и никого не трогает. Но в нашем организме есть три фермента, которые умеют APP нарезать – это альфа-, бета- и гамма-секретазы.

Каждая секретаза разрезает APP по-своему. Так, если альфа-секретаза разрезала APP, всё окей — полученные кусочки не слипаются. То есть у альфы имеется алиби. А вот если белок разрезали одновременно и бета-, и гамма-секретазы, то образуются липкие куски, которые могут собираться в сгустки бета-амилоидов. Ферменты, кстати, конкурируют между собой за право первыми отрезать фрагмент от APP. Так, если до белка первой добралась альфа-секретаза, то бете и гамме уже ничего не достанется.

Зная всё это, учёные пытались разработать лекарство от Альцгеймера. У них были такие идеи:

Усилить работу альфа-секретазы, чтобы бете и гамме было нечем заняться;
Продавить работу беты и гаммы;
Создать антитела, направленные против сгустков бета-амилоидов. Но этом принципе и разработаны уже упомянутые лекарства Адуканумаб и Донанемаб.

Почему исследователи предположили, что сгустки бета-амилоидов вызывают заболевание? Дело в том, что болезнь Альцгеймера возникает не только у пожилых людей - так, у главной героини “Всё ещё Элис” это заболевание диагностируют в 50 лет. Ранний Альцгеймер может проявляться и в 30, и в 40 лет – из-за конкретных генетических мутаций. У пациентов с ранним Альцгеймером, выяснили учёным, гораздо чаще встречаются мутации, которые влияют на синтез белка APP и на работу секретаз. То есть белки действительно “замешаны” в появлении заболевания! Увы, эти мутации объясняют примерно 5 случаев раннего Альцгеймера, который составляет лишь 5% случаев “обычного” Альцгеймера.

Сегодня пока нельзя по анализу ДНК предсказать, у кого болезнь Альцгеймера точно будет, а у кого – нет. Хотя есть генетические мутации, которые “говорят” о том, что риск появления недуга значительно повышен. Например, есть ген, кодирующий белок Аполипопротеин-Е. Плохой вариант этого гена, эпсилон-четыре, повышает риск болезни Альцгеймера у носителя примерно в 15 раз. Эта же мутация повышает риск атеросклероза и ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Я недавно делал видео про генетические тесты: так вот, я испытал огромное облегчение, когда узнал, что у меня такого патогенного варианта нет.

Что такое аполипопротеины? Для нормального функционирования нашим клеткам нужны жиры – неотъемлемые элементы клеточных мембран. Жиры надо как-то транспортировать. При этом жиры в воде не особо растворяются. Поэтому эволюция “придумала” специальные белки, которые связывают жиры и доставляют их из точки А в точку B. Если транспорт жиров нарушен, можно столкнуться с массой проблем, касающихся, например, холестериновых бляшек в сосудах.



Неудивительно, что мутации, которые ускоряют старение кровеносной системы, ускоряют и старение мозга. Но до недавнего времени было непонятно, как аполипротеины связаны с бета-амилоидами. Как улики связаны с подозреваемыми? Недавно учёные смогли предложить связь!

Сначала разберёмся, как устроены клеточные мембраны. Они представляют собой двойной слой липидов, в основном состоящий из молекул – фосфолипидов. У этих молекул гидрофильная голова, которая “любит” воду. А ещё – гидрофобный хвостик, который отталкивает и “не любит” воду. Голова у мембран торчит наружу, а хвост внутрь – ведь слоя два. Между слоями сухо, а снаружи мокро.



Заметьте: эти головастики — липиды, то есть жиры. И холестерин – тоже липид, очень распространённый и нужный организму. И у него тоже есть голова, которая любит воду, и хвостик. Поэтому холестерин может встраиваться в эту мембрану клетки. Холестерин ещё интересен тем, что любит “кучковаться” с другими холестеринами. В результате на поверхности мембраны образуются липидные “плоты” из холестерина, которые свободно кочуют по мембране. И есть белки, которые любят “сидеть” на холестериновых плотах. А есть белки, которые плоты не любят и убегают от них. Так вот, бета и гамма-секретазы холестериновые плоты любят. А альфа-секретаза – нет.




В общем, чем больше в мембране холестерина, тем больше в нём плавает плотов. И тем чаще белок APP, который торчит из клеточной мембраны, оказывается в том же месте, что и один из плотов, на которых “плавают” бета и гамма-секретаза. А они, в свою очередь, чаще режут APP и накапливают тот самый бета-амилоид, который находят в мозгах пациентов с Альцгеймером.

Какова роль в этом процессе аполипопротеинов (ApoЕ)? Дело в том, что сами нейроны почти не производят холестерин. Его производят для них вспомогательные соседние клетки глии – например, звездчатые астроциты, которые выполняют функции защиты и питания нейронов. Дальше холестерин нужно доставить в нейрон – и этим как раз занимается специальный белок-курьер ApoE. Сначала учёные решили, что картина у нас следующая:


  1. Аполипопротеин-Е сильно увеличивает риск болезни Альцгеймера;

  2. При этой болезни виден избыток бета-амилоидов;

  3. ApoE доставляет в нейрон холестерин;

  4. А чем больше холестерина, тем больше плотов, и тем больше вырабатывается бета-амилоидов.




Однако оказалось, что не всё так просто. Авторы исследования не обнаружили отличий в поведении безобидных версий Apoe4 и вариантов, повышающих в 15 раз риск болезни Альцгеймера. И те, и другие астроциты использовали примерно одинаково. То есть мы снова остались без объяснения.

Почему до сих пор не удалось разработать эффективного лекарства против болезни Альцгеймера? Может, всё это время мы шли по ложному следу? Не так давно в науке разразился скандал: отозвали известную работу по болезни Альцгеймера, написанную Сильвианом Лесне. Этот учёный утверждал, что к недугу приводит бета-амилоид определённого типа. Он провёл такой эксперимент: взял эти бета-амилоиды и перенёс их в мозг молодым здоровым грызунам. У тех начались проблемы с памятью. Статью процитировали 3000 раз! Однако оказалось, что некоторые изображения в статье были сфабрикованы. Публикацию отозвали.

Справедливости ради надо отметить, что было немало других (неотозванных) работ, в которых приходили к похожим выводам. Так, специалисты кололи грызунам токсичные бета-амилоиды – и их мозг начинал хуже работать. А другие эксперты кормили мышей бета-амилоидами – и, представляете, токсичный белок добирался до мозга из желудка!

Вообще идея о том, что есть “плохой” белок, который вызывает заболевание, не является чем-то абсурдным. Мы знаем примеры заболеваний, которые вызывают “плохие” белки:

Болезнь Хантингтона (привет, Тринадцатая из “Доктора Хауса”);
Болезнь Паркинсона;
Прионные болезни, включая разные энцефалопатии, коровье бешенство, болезнь Куру и так далее.

Но что, если белок бета-амилоид всё же не является “спусковым крючком” в болезни Альцгеймера? Итак, поиграю я в адвоката этого белка.

Уважаемые присяжные! Вы когда-нибудь задумывались, зачем вообще нашему организму бета-амилоиды и их предшественники? Может, они нужны для чего-то полезного? Ведь, будь этот белок исключительно вредным, эволюция давно бы от него избавилась. Ген, кодирующий белок APP, очень древний и универсальный. Он встречается у всех позвоночных – и даже у некоторых беспозвоночных. То есть он миллионы лет приносил какую-то пользу и его бережно хранил естественный отбор!

Мы знаем, что APP влияет на миграцию нейронов – он помогает им понять, куда нужно ползти (нейроны правда ползают, чтобы оказаться в правильных местах и образовывать правильные связи). Учёные создали генетически-модифицированных мышей без APP. Мышки вырастали совершенно обычными, но страдали от небольших проблем с памятью. Так, получается, APP почти не нужен? Нет. Если таким грызунам повредить мозг, ненадолго создав ишемию (нарушение снабжения кислородом), то умирают они гораздо чаще, чем мышки с APP и нормальным производством бета-амилоида.



Учёные решили: ага, видимо, бета-амилоиды вырабатываются в ответ на повреждения в мозге! Например, бета-амилоиды нужны, чтобы затыкать дырки в гематоэнцефалическом барьере — купировать кровоизлияния в мозг. Ведь кровь токсична для нейронов!



Это может объяснить, почему лекарство Адуканумаб, которое прицельно бьёт по бета-амилоидам, иногда вызывает побочные эффекты – кровоизлияния и воспаления в мозге. Аналогичные побочки описаны и для других лекарств от болезни Альцгеймера, которые бьют по бета-амилоидам.

При этом бета-амилоиды всё равно могут быть токсичными. Вообще в биологии часто клетка, которая “понимает”, что в организме есть повреждения, становится более склонной к “самоуничтожению”. Например, если вы обожглись, многие клетки кожи погибнут не от самих температурных повреждений, а в результате самоликвидации в ответ на несмертельные повреждения. Такая тонкая у клеток натура.

То есть первопричиной болезни Альцгеймера может оказаться какое-то иное повреждение мозга, а выработка бета-амилоидов будет лишь ответом на повреждение. Это как температура, которая возникает при инфекции и может помочь быстрее выздороветь. Но, если температура станет слишком высокой, она может и навредить – хотя и не является причиной заболевания.

Что может быть тогда настоящим спусковым крючком? Да всё что угодно. С повышением риска болезни Альцгеймера связаны травмы головы, некоторые инфекции, например, нейротропный вирус герпеса или мозговой паразит токсоплазма, нарушения кровоснабжения мозга, в том числе из-за патогенного варианта ApoE4 эпсилон. Собственно, поэтому и спорт может защищать от болезни, улучшая наши сосуды. А у бета-амилоидов, кстати, есть и противомикробные свойства. Их производство при мозговых инфекциях увеличивается.

Если это так, то бороться с болезнью Альцгеймера можно совершенно другими средствами. Начиная от вакцинации, заканчивая походом к стоматологу (недавние исследования показали, что воспаления в зубах тоже повышают риск болезни Альцгеймера). Кроме того, учёные ведут клинические исследования препаратов на основе BDNF, которые могли бы помочь нейронам головного мозга пережить неблагоприятные условия.



Но мы совсем забыли про нашего второго подозреваемого – это фосфорилированный белок Тау, который скапливается внутри нейронов в мозгах пациентов с болезнью Альцгеймера. Давайте поговорим о Тау! Вы никогда не задумывались, как так получается, что нейроны – супердлинные? Их отростки, аксоны, могут быть до метра длиной. Но по ним всё равно нужно транспортировать молекулы. Если полагаться только на диффузию, это займёт целую вечность! Поэтому в нейронах существуют грузовые магистрали. Вдоль отростка идёт жёсткая микротрубочка. И у неё есть + и – концы. По ним движется транспорт: моторные белки кинезины и динеины, шагающие белки.



Кинезины идут к периферии, динеины обратно к ядру. Ездят они на топливе АТФ (это такая энергетическая разменная молекула). И тащат за собой пузырьки со всякими важными штуками. Могут даже таскать митохондрии. В общем, если поломать эту транспортную сеть, возникнут тяжёлые болезни – в том числе нейропатии.

Любопытный факт, не относящийся к теме: вирус бешенства научился взламывать этот транспорт: он залезает внутрь отростка нерва, садится безбилетником на транспортный белок и медленно едет прямо в мозг. Собака укусила в ногу, а через время вирус приехал по аксону в центральную нервную систему.

Так вот, Тау-белки занимаются стабилизацией транспортных микротрубочек (микротрубочки постоянно распадаются и собираются обратно). Тау-белки помогают микротрубочкам вырастать такими длинными – это как дорожные службы. Хотя Тау тут не на 100% критически важны: учёные мышам ломали Тау – и нервы у грызунов всё равно работали.

А при болезнях типа Альцгеймера становится слишко много Тау-белков, в том числе отделённых от микротрубочек, и мы видим их слипание. Учёные долго думали, что это и становится причиной смерти клетки при Альцгеймере. Но оказалось, что избытки Тау, связанного с микротрубочками, могут образовывать пробки на клеточных магистралях. И транспорт встаёт. Теперь кинезин не может доставить нужную митохондрию в конец нейрона – клетка повреждается.



При этом, когда Тау выходит из-под контроля, обычно клетка может его успокоить, приклеивая к этому белку фосфор (образуется фосфорилированный Тау). Такой Тау отлепляется от микротрубки – и пробки рассасываются. Но проблема в том, что такой отлеплённый фосфорелированный Тау как раз и слипается в клубки, которые мы видим при болезни Альцгеймера! То есть накопление фосфорилированного Тау – это следствие уже имеющегося нарушения, которое клетка пытается, но не может устранить. Во всём виноваты дорожные пробки.

И снова, как с бета-амилоидами, появились основания полагать, что клубки Тау – это не обязательно причина патологии, а возможное следствие, побочный эффект. И когда учёные пытались бороться с агрегацией Тау в клубки, они боролись со следствием. А проблема кроется где-то в пробках на транспортных магистралях. Представьте такую картину: “Яндекс.Доставка” поломалась, и все москвичи умерли с голода! Потом мы идём по улице и видим огромную кучу пустых курьерских сумок “Яндекса”. И говорим: вот она, причина голода! Сейчас мы все это уберём и достигнем пищевого изобилия! Но настоящая причина голода в том, что сломалось приложение, курьеры перестали получать зарплату, побросали сумки и разошлись по домам.

А теперь – немного итогов:

1. Традиционная гипотеза амилоидного каскада пока не сдаёт позиции. Например, совсем недавно компания Eli Lilly выпустила исследование о своём новом препарате. Он работает по тому же принципу, что Адуканумаб: это антитело, которое вызывает разрушение бета-амилоидов. Ему удалось замедлить прогрессию болезни на треть! К сожалению, это всё ещё не лекарство от болезни Альцгеймера. Оно лишь замедляет, но не останавливает процесс. Не удалось стабилизировать болезнь — сделать так, чтобы разрушение мозга прекратилось (об отмене вспять никто даже пока не говорит);

2. При этом сейчас появляются всё новые доказательства в пользу “альтернативных” гипотез появления Альцгеймера. На мой взгляд, в итоге окажется, что верны сразу несколько гипотез – причин, из-за которых развивается недуг, окажется много.

Что делать, если вы хотите максимально снизить риск болезни Альцгеймера? Тут всё просто: занимайтесь неопасными видами спорта (кардиотренировкам – да, боксу – нет), соблюдайте правила гигиены, лечитесь, в том числе у стоматологов. И читайте мои тексты на Пикабу – новые знания формируют прочные нейронные связи! А ещё, как только появятся новые интересные данные о лекарствах против Альцгеймера и профилактике этого заболевания, я обязательно вам об этом расскажу.

Источники; https://docs.google.com/document/d/1_w0UNKJiqemrq5UBi6Tp0hm-SLW5cRCFStXiLDBdFSU/edit
Ссылка на первоисточник

Картина дня

наверх