Нейроиюль 2023 года в Movement Disorders

Мы продолжаем обзоры нейрожурналов, посвященных тематике как фундаментальной нейронауки, так и сугубо практических, неврологических. Наши друзья из Центра экстрапирамидных заболеваний и психического здоровья ФМБЦ им А.И.Бурназяна ФМБА России специально для портала «Нейроновости» пристально прочитали августовский выпуск журнала Movement Disorders, посвященного неврологическим заболеваниям, связанных с движением.

Инфографика в этом выпуске показывает анализ аномалии белого вещества головного мозга при цервикальной дистонии на основе фикселей (новый метод оценки ориентации волокон внутри конкретных пучков волокон на МРТ).

Новости СМИ2

В этом номере представляет интерес статья, посвященная эндотоксиновой гипотезе в развитии болезни Паркинсона (БП). Известно, что часть пациентов с БП на домоторной стадии страдает от запоров. Предполагается, что дисфункция кишечника приводит к повышению уровня эндотоксинов в стенке кишечника и крови.

Эндотоксины – это бактериальные компоненты, которые при высвобождении токсичны. Липополисахарид (ЛПС) – наиболее распространенный эндотоксин. Идея гипотезы основана на том, что липополисахаридные эндотоксины вносят вклад в патогенез развития болезни Паркинсона (БП). Эндотоксины обнаруживаются во внешней мембране грамотрицательных бактерий и высвобождаются из нее, например, в кишечнике. Врожденная иммунная система обладает быстрым и сильным ответом на эндоктоксин для предотвращения распространения инфекции по организму. Однако хронический иммунный ответ на эндотоксин в течение многих лет может вызвать воспалительные изменения в кишечнике, мозге, которые провоцируют БП, как предполагает данная гипотеза. В результате чего происходит нейровоспаление и распространение альфа-синуклеина, усугубляя нейродегенарацию в ядрах ствола мозга и потерю дофаминергических нейронов в черной субстанции. В итоге это проводит к клиническим симптомам БП.

Интересно, что в медицине описан единственный случай, когда у работника лаборатории развился паркинсонизм через три недели после случайного воздействия 10 мкг эндотоксина через открытую рану.

Приведенные различные исследования на определения уровня эндотоксина в крови у пациентов с БП показывают неоднозначные результаты. В одном исследовании уровень ЛПС в крови был в 8 раз выше у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой. Исследование, которые проводили авторы статьи, показало повышенный уровень ЛПС в крови у части (около 30 %) пациентов с БП, а уровни ЛПС не были повышены у пациентов без запоров. Результаты еще требуют подтверждения. Таким образом, ранние желудочно-кишечные симптомы и количественное определение ЛПС в крови человека имеет много ограничений.

Возможно несколько вариантов гипотезы эндотоксина, но основной проверкой всех гипотез является то, может ли снижение уровня эндотоксина у пациентов с БП снизить скорость прогрессирования заболевания. Если ЛПС способствует развитию БП, то можно было бы рассмотреть ряд возможных терапевтических стратегий для дальнейшей оценки в клинических испытаниях.

Brown, G.C., Camacho, M. and Williams-Gray, C.H. (2023), The Endotoxin Hypothesis of Parkinson’s Disease. Mov Disord, 38: 1143-1155. https://doi.org/10.1002/mds.29432

В рассматриваемом выпуске журнала нельзя также пройти мимо еще одной статьи, посвященной первому рандомизированному плацебо-контролируемому многоцентровому исследованию, фазы 1, основанной на введении в скорлупу центрального дофаминового нейротрофического фактора (ЦДНФ) у пациентов с болезнью Паркинсона (БП).

Известно, что при БП происходит дегенерация и гибель дофаминовых нейронов черной субстанции среднего мозга. Нейротрофические факторы способствуют росту, выживанию, дифференцировки и поддержанию нейронов в нервной системе. Предыдущие исследования по введению нейротрофических факторов показали неоднозначные результаты. ЦДНФ является членом нового семейства нетрадиционных нейротрофических факторов, который структурно и механически отличается от всех других известных нейротрофических факторов. Интересно, что в проведенных исследованиях на токсических моделях болезни Паркинсона на грызунах и приматах были отмечены улучшение, как моторных, так и немоторных функций. Однако ЦДНФ не может пройти через гематоэнцефалический барьер. В связи с чем необходимо его внутримозговое введение. Для оценки этого подхода было проведено не одно доклиническое исследование на крысах. Положительный эффект после введение одной дозы держался несколько недель.

Первое исследование на людях проводилось в клинических центрах Швеции и Финляндии. Основными задачами данного исследования в фазе 1 были оценки безопасности и переносимость ЦДНФ и системы доставки лекарств у пациентов с БП средней степени тяжести. Возраст пациентов был 35-75 лет. Они имели умеренную идиопатическую болезнь Паркинсона в течение 5-15 лет и не менее, чем 3 стадию по Хен и Яру. В итоге семнадцать пациентов были отобраны в группы: плацебо (6); 0,4 мг ЦДН(6); 1,2 мг ЦДНФ (5). Выводы, которые сделали авторы исследования: введение в скорлупу ЦДНФ было безопасным и хорошо переносилось, у отдельных пациентов наблюдались возможные признаки биологического ответа на препарат. Хороший профиль безопасности ЦДНФ требует дальнейших клинических испытаний.

Huttunen, H.J., Booms, S., Sjögren, M., Kerstens, V., Johansson, J., Holmnäs, R., Koskinen, J., Kulesskaya, N., Fazio, P., Woolley, M., Brady, A., Williams, J., Johnson, D., Dailami, N., Gray, W., Levo, R., Saarma, M., Halldin, C., Marjamaa, J., Resendiz—Nieves, J., Grubor, I., Lind, G., Eerola—Rautio, J., Mertsalmi, T., Andréasson, M., Paul, G., Rinne, J., Kivisaari, R., Bjartmarz, H., Almqvist, P., Varrone, A., Scheperjans, F., Widner, H. and Svenningsson, P. (2023), Intraputamenal Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor in Parkinson‘s Disease: A Randomized, Double—Blind, Multicenter Phase 1 Trial. Mov Disord, 38: 1209-1222. https://doi.org/10.1002/mds.29426